Нуртек таблетки диспергируемые 75мг №2

Действующее вещество

Римегепант.

Фармакодинамика

Фармакотерапевтическая группа: анальгетики; противомигренозные препараты; антагонисты CGRP (пептид, кодируемый геном кальцитонина). Код АТХ: N02CD06

Механизм действия

Римегепант избирательно связывается с высоким сродством с рецептором человеческого кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) и является антагонистом этого рецептора.

Связь между фармакодинамическим действием и механизмами, с помощью которых римегепант оказывает свои клинические эффекты, неизвестна.

Клиническая эффективность: купирование приступа мигрени

Эффективность препарата Нуртек при купировании приступа мигрени с аурой и без нее у взрослых изучалась в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования 1–3). Пациентам дали указания принимать препарат в случае мигренозной боли умеренной или сильной интенсивности. Резервные лекарственные препараты (т. е. нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол и/или противорвотные препараты) разрешалось применять через 2 часа после начала лечения. Применять другие резервные лекарственные препараты, такие как триптаны, не разрешалось в течение 48 часов после начала лечения. На исходном уровне приблизительно 14% пациентов принимали профилактические лекарственные препараты для лечения мигрени. Ни один из пациентов в исследовании 1 не принимал одновременно профилактические лекарственные препараты, воздействующие на CGRP.

Первичный анализ эффективности проводился у пациентов с мигренозной болью умеренной или сильной интенсивности. Под избавлением от боли считалось полное устранение головной боли умеренной или сильной интенсивности, а под избавлением от наиболее неприятного симптома считалось отсутствие симптома, который пациент считал самым неприятным (т. е. фотофобии, фонофобии или тошноты). Среди пациентов, озвучивших наиболее неприятный симптом, таким самым распространенным симптомом была фотофобия (54%), следующими по распространенности были тошнота (28%) и фонофобия (15%).

В исследовании 1 процентная доля пациентов, которым удалось избавиться от головной боли и наиболее неприятного симптома в течение 2 часов после приема одной дозы, была статистически значимо выше в группе пациентов, принимавших препарат Нуртек, по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо (таблица 2). Кроме того, статистически значимые эффекты препарата Нуртек по сравнению с плацебо были продемонстрированы и в отношении дополнительных конечных точек оценки эффективности: облегчение боли в течение 2-х часов, продолжительное отсутствие боли в течение 2–48 часов, применение резервных препаратов в течение 24 часов и способность нормально функционировать через 2 часа после приема препарата. Облегчением боли считалось как уменьшение умеренной или сильной интенсивности мигренозной боли до легкой интенсивности, так и полное устранение боли. Опорные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования однократного приступа: исследования 2 и 3 проводились с участием пациентов с мигренью, которые получили одну лекарственную форму, биоэквивалентную 75 мг римегепанта.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема римегепант всасывается с достижением максимальной концентрации через 1,5 часа. После приема дозы 300 мг, превышающей терапевтическую, абсолютная пероральная биодоступность римегепанта составляла приблизительно 64%.

Влияние приема пищи

Время достижения максимальной концентрации римегепанта (Tmax) после приема пищи увеличивалось на 1–1,5 часа в зависимости от уровня содержания жира в пище. Пища с высоким содержанием жиров уменьшала Cmax на 42–53% и AUC на 32–38%. Пища с низким содержанием жиров уменьшала Cmax на 36% и AUC на 28%. В исследованияхклинической безопасности и эффективности римегепант применяли без учета времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения римегепанта в равновесном состоянии составляет 120 л. Связывание римегепанта с белками плазмы составляет примерно 96%.

Биотрансформация

Римегепант метаболизируется преимущественно CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9. Римегепант представляет собой основную форму (примерно 77%), при этом в плазме не обнаруживаются его основные метаболиты (т. е.> 10%). По результатам исследований in vitro римегепант не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или UGT1A1 при клинически значимых концентрациях. Однако римегепант вызывает слабое ингибирование CYP3A4, зависимое от времени. Римегепант не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 при клинически значимых концентрациях.

Элиминация

Период полувыведения римегепанта составляет примерно 11 часов у здоровых пациентов. После перорального приема [14C]-римегепанта здоровыми испытуемыми мужского пола 78% от общего объема радиоактивно меченого вещества выводилось с калом и 24% — с мочой. Римегепант в неизмененном виде является основным отдельным компонентом, выделяемым с калом (42%) и мочой (51%).

Транспортеры

In vitro римегепант является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp и BCRP. Ингибиторы эффлюксных транспортеров P-gp и BCRP могут повышать концентрацию римегепанта в плазме. Римегепант не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Ввиду низкого почечного клиренса римегепант не изучался как субстрат OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 или MATE2-K. Римегепант не ингибирует P-gp, BCRP, OAT1 или MATE2-K при клинически значимых концентрациях. Он слабо ингибирует OATP1B1 и OAT3.

Римегепант является ингибитором OATP1B3, OCT2 и MATE1. Одновременное применение римегепанта с метформином, субстратом транспортера MATE1, не оказывало клинически значимого влияния ни на фармакокинетику метформина, ни на утилизацию глюкозы. Клинических лекарственных взаимодействий у римегепанта с OATP1B3 или OCT2 при клинически значимых концентрациях не ожидается.

Линейность (нелинейность) 16.

После однократного перорального приема экспозиция римегепанта повышается более чем пропорционально дозе, что, по-видимому, связано с дозозависимым повышением биодоступности.

Возраст, пол, масса тела, раса, этническая принадлежность

Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики римегепанта в зависимости от возраста, пола, расы/этнической принадлежности, массы тела, статуса мигрени или генотипа CYP2C9.

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом исследовании, специально проведенном для сравнения фармакокинетики римегепанта у испытуемых с легким (расчетный КК 60–89 мл/мин), умеренным (КК 30–59 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) с фармакокинетикой римегепанта у испытуемых с нормальной функцией почек (соответствующая контрольная группа здоровых добровольцев), после приема одной дозы 75 мг наблюдалось увеличение экспозиции римегепанта менее чем на 50%. У испытуемых с тяжелым нарушением функции почек значение AUC несвязанного римегепанта было в 2,57 раза выше. Применение препарата Нуртек у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании, специально проведенном для сравнения фармакокинетики римегепанта у испытуемых с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени и у испытуемых с нормальной функцией печени (соответствующая контрольная группа здоровых добровольцев), после приема одной дозы 75 мг у испытуемых с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) экспозиция римегепанта (AUC несвязанного препарата) была в 3,89 раза выше. Клинически значимых различий в экспозиции у испытуемых с легким (класс А по классификации Чайлда-Пью) и средним нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда-Пью) в сравнении с испытуемыми с нормальной функцией печени не наблюдалось.

Показания к применению

Препарат Нуртек показан для купирования приступов мигрени с аурой и без ауры и профилактического лечения эпизодической мигрени у взрослых от 18 лет, имеющих не менее 4 приступов мигрени в месяц.

Дозировка

Купирование приступа мигрени

Рекомендуемая доза составляет 75 мг римегепанта по мере необходимости, 1 раз в день.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая доза составляет 75 мг римегепанта через день. Максимальная суточная доза составляет 75 мг римегепанта.

Способ применения

Препарат Нуртек предназначен для приема внутрь.

Таблетки, диспергируемые в полости рта, следует помещать на язык или под него. Лекарственный препарат будет растворяться во рту, и его можно принимать без жидкости.

Препарат Нуртек можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Следует вскрывать блистер сухими руками и ознакомиться со всеми указаниями.

Передозировка

Симптомы

Клинический опыт передозировки римегепантом ограничен. О симптомах передозировки не сообщалось.

Лечение

Лечение передозировки римегепантом должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот для лечения передозировки римегепанта отсутствует. Маловероятно, что диализ в значительной степени повлияет на выведение римегепанта из организма из-за высокой степени его связывания с белками сыворотки крови.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (в возрасте 65 лет и старше)

Опыт применения римегепанта у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Коррекция дозы не требуется, поскольку возраст не влияет на фармакокинетику римегепанта.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Тяжелое нарушение функции почек приводило к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) несвязанного препарата более чем в 2 раза, однако общее значение AUC увеличивалось менее чем на 50%. Следует проявлять осторожность при частом приеме препарата пациентами с тяжелым нарушением функции почек. Применение римегепанта не изучалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Не следует применять римегепант у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) < 15 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким (класс A по классификации Чайлд-Пью) или умеренным (класс B по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Концентрация римегепанта в плазме крови (AUC несвязанного препарата) была значительно выше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Не следует применять римегепант у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Нуртек у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению римегепанта у беременных женщин. В ходе исследований на животных римегепант не вызывал смерть эмбрионов и не проявлял тератогенность при клинически значимых экспозициях препарата. Нежелательные эффекты на эмбриофетальное развитие (снижение массы тела плода и увеличение количества скелетных отклонений у крыс) после введения римегепанта во время беременности наблюдались только при экспозициях, ассоциируемых с развитием токсичности у матери (приблизительно в 200 раз превышающих экспозиции при клиническом применении). В целях безопасности желательно избегать применения препарата Нуртек во время беременности.

Лактация

В одноцентровом исследовании с участием 12 кормящих грудью женщин, получивших одну дозу римегепанта 75 мг, в грудном молоке наблюдались минимальные концентрации римегепанта. Согласно расчетам, относительная процентная доля дозы матери, передавшаяся младенцу, составляет менее 1%. Данные о влиянии на выработку грудного молока отсутствуют. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Нуртек для матери и любые потенциальные нежелательные эффекты римегепанта или основного заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено клинически значимого влияния на фертильность самок и самцов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к римегепанту или к любому из вспомогательных веществ.

Особые указания и меры предосторожности

Реакции гиперчувствительности, включая одышку и сыпь, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших римегепант в рамках клинических исследований. Реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные, могут возникать через несколько дней после приема препарата. При возникновении реакции гиперчувствительности следует прекратить прием римегепанта и начать соответствующее лечение.

Препарат Нуртек не рекомендуется применять в следующих случаях:

• у пациентов с тяжелым нарушением функции печени;

• у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин);

• одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4;

• одновременно с сильными или умеренными индукторами CYP3A4.

Абузусная головная боль (АГБ)

Чрезмерное употребление любых видов лекарственных препаратов для лечения головной боли может усугубить ее. Если у пациента наблюдается или предполагается это состояние, необходимо обратиться за медицинской помощью и прекратить лечение. Диагноз АГБ следует подозревать у пациентов с частыми или ежедневными головными болями, возникающими несмотря на регулярное применение препаратов для лечения острой головной боли (или по причине их применения).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сукралозу, поэтому пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Препарат содержит маннитол, который может оказывать слабое слабительное действие.

Нежелательные реакции

Наиболее частой нежелательной реакцией была тошнота при купировании приступа (1,2%) и при профилактике мигрени (1,4%). Большинство реакций были легкой и средней степени тяжести. Гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь, возникала менее чем у 1% пациентов, получавших препарат.

Долгосрочная безопасность

Долгосрочную безопасность римегепанта оценивали в двух открытых продленных исследованиях длительностью один год; 1662 пациента принимали римегепант в течение не менее 6 месяцев и 740 пациентов принимали римегепант в течение 12 месяцев для купирования приступов или для профилактического лечения мигрени.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность, включая одышку и сильную сыпь, возникала менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат в рамках клинических исследований. Реакции гиперчувствительности могут возникать через несколько дней после приема препарата, а также наблюдалась отсроченная серьезная гиперчувствительность. 7

Взаимодействие с другими препаратами

Следует избегать приема следующей дозы римегепанта в течение 48 часов, если одновременно с ним применяются умеренные ингибиторы CYP3A4 или сильные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp).

Римегепант является субстратом CYP3A4 и эффлюксных транспортеров P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Ингибиторы CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию римегепанта в плазме крови. Совместное применение римегепанта с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кларитромицином, итраконазолом, ритонавиром) не рекомендуется. Одновременное применение римегепанта с итраконазолом приводило к значительному повышению экспозиции (концентрации в плазме) римегепанта (AUC — в 4 раза, максимальная концентрация (Cmax) — в 1,5 раза).

Одновременное применение римегепанта с лекарственными препаратами, умеренно ингибирующими CYP3A4 (например, с дилтиаземом, эритромицином, флуконазолом), может повышать экспозицию римегепанта. Одновременное применение римегепанта с флуконазолом приводило к повышению экспозиции римегепанта (AUC — в 1,8 раза) без существенного влияния на Cmax. Следует избегать приема следующей дозы римегепанта в течение 48 часов, если одновременно с ним принимаются умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, флуконазол).

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4 снижают концентрацию римегепанта в плазме крови. Одновременное применение препарата Нуртек с сильными индукторами CYP3A4 (например, с фенобарбиталом, рифампицином, зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum)) или с умеренными индукторами CYP3A4 (например, с бозентаном, эфавирензом, модафинилом) не рекомендуется. Эффект индукции CYP3A4 может длиться до 2 недель после прекращения применения сильного или умеренного индуктора CYP3A4. Одновременное применение римегепанта с рифампицином приводило к значительному снижению экспозиции римегепанта (снижение AUC на 80% и Cmax на 64%), что может привести к снижению эффективности препарата.

Препараты, ингибирующие только P-gp и BCRP

Ингибиторы эффлюксных транспортеров P-gp и BCRP могут повышать концентрацию римегепанта в плазме крови. Следует избегать приема следующей дозы препарата Нуртек в течение 48 часов, если одновременно с ним применяются сильные ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил, хинидин). Одновременное применение римегепанта с циклоспорином (сильным ингибитором P-gp и BCRP) или хинидином (селективным ингибитором P-gp) приводило к значительному и аналогичному повышению экспозиции римегепанта (AUC и Cmax — более чем на 50%, но менее чем в 2 раза). 5

Управление транспортом и механизмами

Препарат Нуртек не оказывает влияния или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Данные доклинической безопасности

В ходе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию и развитие потомства не было выявлено особой опасности римегепанта для человека.

Связанные с римегепантом эффекты при более высоких дозах, которые возникали в исследованиях многократных доз, включали липидоз печени у мышей и крыс, внутрисосудистый гемолиз у крыс и обезьян и рвоту у обезьян. Эти эффекты наблюдались только при экспозициях, которые считались в достаточной степени превышающими максимальную экспозицию у человека, что указывает на малую значимость для 17 клинического применения (выше минимум в 12 раз [мыши] и минимум в 49 раз [крысы] в случае липидоза печени; выше минимум в 95 раз [крысы] и минимум 9 раз [обезьяны] в случае внутрисосудистого гемолиза и выше минимум в 37 раз в случае рвоты [обезьяны]).

В исследовании фертильности крыс, связанные с римегепантом эффекты, отмечались только при высокой дозе 150 мг/кг/день (снижение фертильности и повышение частоты предимплантационной гибели), которая вызывала токсичность у матери и экспозицию, минимум в 95 раз превышающее максимальнуюе экспозицию у человека. Пероральный прием римегепанта в период органогенеза оказывал нежелательное воздействие на плод у крыс, но не у кроликов. У плодов крыс снижение массы тела и учащение случаев пороков развития наблюдались только при самой высокой дозе 300 мг/кг/день, которая вызывала токсичность у матери при экспозиции, приблизительно в 200 раз превышающей максимальную экспозицию у человека. Кроме того, римегепант не оказывал влияния на пренатальное и постнатальное развитие у крыс при дозах до 60 мг/кг/день (минимум в 24 раза выше максимальной степени воздействия у человека), а также на рост, развитие и репродуктивную функцию молодых крыс при дозах до 45 мг/кг/день (минимум в 14 раз выше максимальной экспозиции у человека).

Состав

Каждая таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит 85.65 мг римегепанта сульфата в пересчете на римегепант 75 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сукралоза, маннитол.

Перечень вспомогательных веществ: желатин (рыбий с высокомолекулярной массой (Fish HMW)), маннитол, сукралоза микронизированная, ароматизатор Мята 51.296.

Форма выпуска

Таблетки, диспергируемые в полости рта. Белые или почти белые круглые лиофилизованные таблетки с маркировкой (тиснением).

По 2 таблетки в перфорированной контурной ячейковой упаковке (блистере) из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки и алюминиевой фольги.

По 1 блистеру вместе с листком-вкладышем в картонной пачке. Допускается наличие контроля первого вскрытия.

По 8 таблеток в перфорированной контурной ячейковой упаковке (блистере) из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки и алюминиевой фольги. 18

По 1 или 2 блистера вместе с листком-вкладышем в картонной пачке. Допускается наличие контроля первого вскрытия.

Условия хранения

Не хранить при температуре выше 30°С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Срок годности

4 года.