Седжаро раствор для подкожного введения 10мг/доза шприц-ручка 2,4мл №1+игла№4

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ЎДанный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Седжаро, 2,5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 7,5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 10 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 12,5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 15 мг/доза, раствор для подкожного введения.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: тирзепатид*.

Седжаро, 2,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 4,17 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 10 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 2,5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 8,33 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 20 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 7,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 12,5 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 30 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 7,5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 10 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 16,67 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 40 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 10 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 12,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 20,83 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 50 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 12,5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 15 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 25 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 60 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 15 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, бензиловый спирт (см. раздел 4.4.).

*Тирзепатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1Р) и рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП-Р), произведенным химическим синтезом.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для подкожного введения.

Бесцветный или слегка желтоватого цвета прозрачный раствор.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Седжаро показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:

Сахарный диабет 2 типа (СД2)

Препарат Седжаро показан для лечения взрослых с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:

в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;

в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.

Контроль массы тела

Препарат Седжаро показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля массы тела у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):

30 кг/м2 (ожирение);

или

27 кг/м2 до < 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например, гипертония, дислипидемия, обструктивное сонное апноэ, сердечно-сосудистые заболевания, преддиабет или СД2).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг один раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг один раз в неделю. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.

Таблица 1. Схема увеличения дозы

Неделя

Доза, мг

1-я – 4-я

2,5 мг один раз в неделю

5-я – 8-я

5 мг один раз в неделю

9-я – 12-я

7,5 мг один раз в неделю

13-я – 16-я

10 мг один раз в неделю

17-я – 20-я

12,5 мг один раз в неделю

21-я – 24-я

15 мг один раз в неделю

Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5 мг, 10 мг и 15 мг.

Максимальная доза составляет 15 мг один раз в неделю.

При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий- глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.

При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина (см. разделы 4.4 и 4.8).

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Седжаро у пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2). Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте 85 лет.

Возраст, пол, раса, масса тела

Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН), не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом (см. раздел 5.2).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Седжаро у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат вводят подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приема пищи. Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию препарата Седжаро в другую область для инъекции.

Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике подкожных инъекций перед введением препарата Седжаро.

Перед введением препарата Седжаро пациентам необходимо внимательно ознакомиться с прилагаемой в листке-вкладыше инструкцией по применению.

Дополнительную информацию о процедуре введения препарата см. в разделе 6.6.

4.3. Противопоказания

- Гиперчувствительность к тирзепатиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в том числе семейном

- Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа

- Сахарный диабет 1 типа (СД1)

- Диабетический кетоацидоз

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы

У крыс обоих полов тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании при клинически значимом воздействии плазмы. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, поскольку значимость индуцированных тирзепатидом С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов для человека окончательно не установлена.

Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2 типа. Проконсультируйте пациентов относительно потенциального риска МРЩЖ при использовании тирзепатида и информируйте их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса).

Регулярный мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование щитовидной железы имеют неопределенное значение для раннего выявления МРЩЖ у пациентов, получающих тирзепатид. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на кальцитонин сыворотки и высокой фоновой заболеваемости щитовидной железы. Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ, а у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено повышение, пациент должен пройти дополнительное обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.

Острый панкреатит

Применение тирзепатида не изучали у пациентов с панкреатитом в анамнезе, поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять тирзепатид.

Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатит возобновлять применение тирзепатида не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита (см. раздел 4.8).

Гипогликемия

У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулином, может наблюдаться повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем снижения дозы стимулятора секреции инсулина или самого инсулина (см. разделы 4.2 и 4.8).

Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

Тирзепатид связывают с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел 4.8). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию организма, что может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ и принять меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии и нарушений электролитного баланса. Это особенно следует учитывать у лиц пожилого возраста, которые могут быть более подвержены таким осложнениям.

Тяжелые заболевания ЖКТ

Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, в том числе при тяжелом гастропарезе, у таких пациентов его следует применять с осторожностью.

Острое повреждение почек

Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, которое в тяжелых случаях может вызвать острое повреждение почек.

У пациентов, получавших агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без известных сопутствующих заболеваний почек. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Контролируйте функции почек в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьезных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.

Острые заболевания желчного пузыря

В ходе исследований агонистов рецепторов ГПП-1 и постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острых явлениях заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях тирзепатида сообщалось об остром заболевании желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика и холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Диабетическая ретинопатия

Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, у этих пациентов его следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией

Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации.

При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты рецепторов ГПП-1, возможен риск развития легочной аспирации из-за задержки опорожнения желудка (см. раздел 5.1) и присутствия остаточного желудочного содержимого.

Пациенты старше 85 лет

Имеются лишь ограниченные данные применения тирзепатида у пациентов в возрасте от 85 лет и старше. Следует применять тирзепатид с осторожностью у пациентов в возрасте от 85 лет и старше, так как нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.

Вспомогательные вещества

Препарат Седжаро содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат Седжаро содержит бензиловый спирт (9 мг бензилового спирта в одном мл раствора). Бензиловый спирт противопоказан недоношенным и новорожденным. Может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может влиять на скорость всасывания одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. Этот эффект, приводящий к снижению максимальной концентрации (Cmax) и задержке медианы (tmax), наиболее выражен в начале лечения тирзепатидом.

На основании результатов исследования парацетамола, который использовался в качестве модельного лекарственного препарата для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, необходимости корректировки дозы для большинства одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств не установлено. Однако рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия также следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.

Парацетамол

После однократного применения тирзепатида в дозе 5 мг Cmax парацетамола в плазме снижалась на 50 %, а tmax задерживалась на 1 час. Влияние тирзепатида на пероральную абсорбцию парацетамола находится в зависимости от дозы и времени. При применении низких доз (0,5 и 1,5 мг) наблюдалось лишь незначительное изменение концентрации парацетамола. После применения четырех последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияния на Cmax и tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. При одновременном применении тирзепатида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Пероральные контрацептивы

Прием комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата, пропрепарата норэлгестромина) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению Cmax перорального контрацептива и площади под фармакокинетической кривой (AUC). Показатель Cmax этинилэстрадиола снижался на 59 %, а AUC – на 20 % при задержке tmax на 4 часа. Показатель Cmax норэлгестромина снижался на 55 %, а AUC – на 23 % при задержке tmax на 4,5 часа. Показатель Cmax норгестимата снижался на 66 %, а AUC – на 20 % при задержке tmax на 2,5 часа. Данное снижение концентрации после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами (см. раздел 4.4).

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В 10 завершенных исследованиях III фазы 7925 пациентов получали тирзепатид отдельно или совместно с другими глюкозоснижающими препаратами. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства. Данные нежелательные реакции в целом имели преимущественно легкую или умеренную степени тяжести. Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты была выше при повышении дозы и снижались с течением времени (см. разделы 4.2 и 4.4).

Реакции гиперчувствительности

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2 сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7 % пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0 % пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3 % пациентов, принимавших плацебо.

Гипогликемия у пациентов с СД2

Исследования по СД2

Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови < 3,0 ммоль/л (< 54 мг/дл)) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10 – 14 % (0,14 – 0,16 явлений/пациент-год) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины и у 14 – 19 % (0,43 – 0,64 событий/пациент-год) пациентов, при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.

Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 событий/пациент-год (см. подраздел «Табличное резюме нежелательных реакций» и разделы 4.2, 4.4 и 5.1).

В клинических исследованиях фазы III у 10 (0,2 %) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1 %) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по 1 эпизоду.

Исследования по контролю массы тела

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови < 3,0 ммоль/л

(< 54 мг/дл)) у 4,2 % пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3 % пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3 %) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1 %).

Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы желудочно-кишечные расстройства увеличивались в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1 %), 10 мг (39,6 %) и 15 мг (43,6 %) в сравнении с плацебо (20,4 %). Тошнота наблюдалась у 12,2 %, 15,4 % и 18,3 % по сравнению с 4,3 %, а диарея – у 11,8 %, 13,3 % и 16,2 % по сравнению с 8,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74 %) или умеренной (23,3 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.

В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0 %), 10 мг (5,4 %) и 15 мг (6,6 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4 %).

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3 %), 10 мг (55,2 %) и 15 мг (55,6 %) в сравнении с плацебо (28,5 %). Тошнота наблюдалась у 22,1 %, 28,8 % и 27,9 % по сравнению с 8,3 %, а диарея у 16,9 %, 19,3 % и 21,7 % по сравнению с 8,0 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63 %) или умеренной (32,6 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.

В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0 %), 10 мг (4,5 %) и 15 мг (4,3 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5 %).

Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 % и 0 % для принимавших тирзепатид и плацебо, соответственно.

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6 % пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0 % пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.

Иммуногенность

У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях III фазы при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 % и 2,1 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 % и 0,4 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Данных об изменении фармакокинетических (ФК) параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанных с развитием АЛП получено не было.

У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях фазы III оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 % и 2,4 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 % и 0,3 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.

Частота сердечных сокращений

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3 – 5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.

Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 2,1 %, 3,8 % и 2,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1 % при применении плацебо.

Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 мс до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % и 3 % соответственно) не наблюдалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3 – 5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.

Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 1,0 %, 2,4 % и 3,3 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7 % при применении плацебо.

Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9 %, 3,1 %, 3,6 % и 3,3 % соответственно) не наблюдалось.

Реакции в месте введения

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2 %) по сравнению с плацебо (0,4 %).

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2 %) по сравнению с плацебо (1,8 %).

В исследованиях III фазы наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись – эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91 %) или умеренной (9 %). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.

Ферменты поджелудочной железы

В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38 % и липазы от 31 до 42 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 4 %, изменения уровня липазы не наблюдалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 20 до 24 % и липазы от 29 до 35 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 3,8 % и липазы на 5,3 %.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

4.9. Передозировка

Симптомы

У пациентов могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту.

Лечение

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая период полувыведения тирзепатида (около 5 дней).

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; другие гипогликемические средства, кроме инсулинов.

Код ATХ: A10BX16.

Механизм действия

Тирзепатид является агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1 длительного действия. Оба рецептора присутствуют на - и -эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.

Кроме того, рецепторы ГИП и ГПП-1 экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.

Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП-1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП-1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП-1.

Контроль гликемии

Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с СД2 за счет нескольких механизмов. Регуляция аппетита и энергетический обмен

Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.

Фармакодинамические эффекты

Секреция инсулина

Тирзепатид повышает чувствительность -клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.

В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП-1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466 % и 302 % от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.

Чувствительность к инсулину

Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.

Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63 %, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.

Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.

Концентрация глюкагона

Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28 % и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43 % по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.

Опорожнение желудка

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.

Клиническая эффективность и безопасность

СД2

Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы (SURPASS 1-5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациентов с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.

В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1с по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.

SURPASS-1 – Монотерапия

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 478 пациентов с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг,

10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 54 года, 52 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 5 лет, а средний ИМТ составлял 32 кг/м2 (таблица 2, рисунок 1).

Таблица 2. SURPASS-1: результаты на неделе 40

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

121

121

120

113

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

7,97

7,88

7,88

8,08

Изменение от исходного уровня

-1,87##

-1,89##

-2,07##

+0,04

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-1,91**

[-2,18, -1,63]

-1,93**

[-2,21, -1,65]

-2,11**

[-2,39, -1,83]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

63,6

62,6

62,6

64,8

Изменение от исходного уровня

-20,4##

-20,7##

-22,7##

+0,4

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-20,8**

[-23,9, -17,8]

-21,1**

[-24,1, -18,0]

-23,1**

[-26,2, -20,0]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

86,8**

91,5**

87,9**

19,6

6,5 %

81,8††

81,4††

86,2††

9,8

< 5,7 %

33,9**

30,5**

51,7**

0,9

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

8,5

8,5

8,6

8,6

Изменение от исходного уровня

-2,4##

-2,6##

-2,7##

+0,7#

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-3,13**

[-3,71, -2,56]

-3,26**

[-3,84, -2,69]

-3,45**

[-4,04, -2,86]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

153,7

152,6

154,6

155,2

Изменение от исходного уровня

-43,6##

-45,9##

-49,3##

+12,9#

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-56,5**

[-66,8, -46,1]

-58,8**

[-69,2, -48,4]

-62,1**

[-72,7, -51,5]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

87,0

85,7

85,9

84,4

Изменение от исходного уровня

-7,0##

-7,8##

-9,5##

-0,7

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-6,3**

[-7,8, -4,7]

-7,1**

[-8,6, -5,5]

-8,8**

[-10,3, -7,2]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

66,9††

78,0††

76,7††

14,3

10 %

30,6††

39,8††

47,4††

0,9

15 %

13,2†

17,0†

26,7†

0,0

*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

#p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 1. Средний показатель HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40

SURPASS-2 – Комбинированная терапия с метформином

В открытом двойном слепом исследовании с использованием препарата сравнения (в отношении назначения дозы тирзепатида) в течение 40 недель 1879 пациентов были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или семаглутида в дозе 1 мг один раз в неделю, в обоих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 47 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 9 лет, а средний ИМТ составлял 34 кг/м2 (таблица 3, рисунок 2).

Таблица 3. SURPASS-2: результаты на неделе 40

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Семаглутид

1 мг

Модифицированная ITT популяция (n)

470

469

469

468

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,33

8,31

8,25

8,24

Изменение от исходного уровня

-2,09##

-2,37##

-2,46##

-1,86##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-0,23**

[-0,36, -0,10]

-0,51**

[-0,64, -0,38]

-0,60**

[-0,73, -0,47]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

67,5

67,3

66,7

66,6

Изменение от исходного уровня

-22,8##

-25,9##

-26,9##

-20,3##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-2,5**

[-3,9, -1,1]

-5,6**

[-7,0, -4,1]

-6,6**

[-8,0, -5,1]

N/A

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

85,5*

88,9**

92,2**

81,1

6,5 %

74,0†

82,1††

87,1††

66,2

< 5,7 %

29,3††

44,7**

50,9**

19,7

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,67

9,69

9,56

9,49

Изменение от исходного уровня

-3,11##

-3,42##

-3,52##

-2,70##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-0,41†

[-0,65, -0,16]

-0,72††

[-0,97, -0,48]

-0,82††

[-1,06, -0,57]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

174,2

174,6

172,3

170,9

Изменение от исходного уровня

-56,0##

-61,6##

-63,4##

-48,6##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-7,3†

[-11,7, -3,0]

-13,0††

[-17,4, -8,6]

-14,7††

[-19,1, -10,3]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

92,6

94,9

93,9

93,8

Изменение от исходного уровня

-7,8##

-10,3##

-12,4##

-6,2##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-1,7**

[-2,6, -0,7]

-4,1**

[-5,0, -3,2]

-6,2**

[-7,1, -5,3]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

68,6†

82,4††

86,2††

58,4

10 %

35,8††

52,9††

64,9††

25,3

15 %

15,2†

27,7††

39,9††

8,7

*p <0,05, ** p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с 1 мг семаглутида, без поправки на множественность.

# p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 2. Средний показатель HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40

SURPASS-3 — комбинированная терапия с метформином с SGLT2i или без него

В открытом исследовании с активным препаратом сравнения в течение 52 недель 1444 пациента были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или препарата инсулин деглудек, в обоих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином, с SGLT2i или без него. У 32 % пациентов применялся SGLT2i на исходном уровне. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 8 лет, средний ИМТ – 34 кг/м2, средний возраст – 57 лет, 56 % из них составляли мужчины.

Пациенты, получавшие препарат инсулин деглудек, начинали с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин деглудек на неделе 52 составила 49 единиц/сутки (таблица 4, рисунок 3).

Таблица 4. SURPASS-3: результаты на 52 неделе

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Титрованный инсулин деглудек

Модифицированная ITT популяция (n)

358

360

358

359

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,17

8,19

8,21

8,13

Изменение от исходного уровня

-1,93##

-2,20##

-2,37##

-1,34##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95 % ДИ]

-0,59**

[-0,73, -0,45]

-0,86**

[-1,00, -0,72]

-1,04**

[-1,17, -0,90]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

65,8

66,0

66,3

65,4

Изменение от исходного уровня

-21,1##

-24,0##

-26,0##

-14,6##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95 % ДИ]

-6,4**

[-7,9, -4,9]

-9,4**

[-10,9, -7,9]

-11,3**

[-12,8, -9,8]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

82,4**

89,7**

92,6**

61,3

6,5 %

71,4††

80,3††

85,3††

44,4

< 5,7 %

25,8††

38,6††

48,4††

5,4

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,54

9,48

9,35

9,24

Изменение от исходного уровня

-2,68##

-3,04##

-3,29##

-3,09##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95% ДИ]

0,41† [0,14, 0,69]

0,05

[-0,24, 0,33]

-0,20

[-0,48, 0,08]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

171,8

170,7

168,4

166,4

Изменение от исходного уровня

-48,2##

-54,8##

-59,2##

-55,7##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95% ДИ]

7,5† [2,4, 12,5]

0,8

[-4,3, 5,9]

-3,6

[-8,7, 1,5]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

94,5

94,3

94,9

94,2

Изменение от исходного уровня

-7,5##

-10,7##

-12,9##

+2,3##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95 % ДИ]

-9,8**

[-10,8, -8,8]

-13,0**

[-14,0, -11,9]

-15,2**

[-16,2, -14,2]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

66,0††

83,7††

87,8††

6,3

10 %

37,4††

55,7††

69,4††

2,9

15 %

12,5††

28,3††

42,5††

0,0

*p <0,05, ** p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин деглудек, без поправки на множественность.

# p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 3. Среднее значение HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52

Непрерывный мониторинг глюкозы

При оценке 24-часовых профилей глюкозы у 243 пациентов, регистрируемых с помощью слепого непрерывного мониторинга глюкозы, было показано, что у пациентов, получавших тирзепатид в течение 52 недель (в дозе 10 мг и 15 мг), продолжительность удержания уровня значения глюкозы в нормальном диапазоне (71–140 мг/дл, 3,9–7,8 ммоль/л) была значимо выше чем у пациентов, получавших инсулин деглудек (73 % и 48 % соответственно).

SURPASS-4 – Комбинированная терапия с 1-3 пероральными противодиабетическими лекарственными средствами: метформин, сульфонилмочевины или SGLT2i

В открытом исследовании с активным препаратом сравнения продолжительностью до 104 недель (основная конечная точка – 52 недели) 2002 пациента с СД2 и повышенным риском сердечно-сосудистых явлений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или препарата инсулин гларгин один раз в день на фоне приема метформина (95 %) и/или сульфонилмочевины (54 %), и/или SGLT2i (25 %). На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 12 лет, средний ИМТ – 33 кг/м2, средний возраст – 64 года, 63 % из них составляли мужчины. Пациенты, получавшие препарат инсулин гларгин, начинали применение с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 52 составила 44 единиц/сутки (таблица 5, рисунок 4).

Таблица 5. SURPASS-4: результаты на неделе 52

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Титрованный инсулин гларгин

Модифицированная ITT популяция (n)

328

326

337

998

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,52

8,60

8,52

8,51

Изменение от исходного уровня

-2,24##

-2,43##

-2,58##

-1,44##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

-0,80**

[-0,92, -0,68]

-0,99**

[-1,11, -0,87]

-1,14**

[-1,26, -1,02]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

69,6

70,5

69,6

69,5

Изменение от исходного уровня

-24,5##

-26,6##

-28,2##

-15,7##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

-8,8**

[-10,1, -7,4]

-10,9**

[-12,3, -9,6]

-12,5**

[-13,8, -11,2]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

81,0**

88,2**

90,7**

50,7

6,5 %

66,0††

76,0††

81,1††

31,7

< 5,7 %

23,0††

32,7††

43,1††

3,4

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,57

9,75

9,67

9,37

Изменение от исходного уровня

-2,80##

-3,06##

-3,29##

-2,84##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

0,04

[-0,22, 0,30]

-0,21

[-0,48, 0,05]

-0,44††

[-0,71, -0,18]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

172,3

175,7

174,2

168,7

Изменение от исходного уровня

-50,4##

-54,9##

-59,3##

-51,4##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

1,0

[-3,7, 5,7]

-3,6

[-8,2, 1,1]

-8,0††

[-12,6, -3,4]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

90,3

90,7

90,0

90,3

Изменение от исходного уровня

-7,1##

-9,5##

-11,7##

+1,9##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

-9,0**

[-9,8, -8,3]

-11,4**

[-12,1, -10,6]

-13,5**

[-14,3, -12,8]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

62,9††

77,6††

85,3††

8,0

10 %

35,9††

53,0††

65,6††

1,5

15 %

13,8††

24,0††

36,5††

0,5

*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин гларгин, без поправки на множественность.

#p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 4. Среднее значение HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52

SURPASS-5 — комбинированная терапия с титрованным базальным инсулином, с приемом метформина или без него

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 475 пациентов с несоответствующим контролем гликемии, принимавшие препарат инсулин гларгин на фоне приема метформина или без него, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Дозы препарата инсулин гларгин корректировались с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 13 лет, средний ИМТ – 33 кг/м2, средний возраст – 61 год, 56 % из них составляли мужчины. Общая расчетная медианная доза препарата инсулин гларгин на исходном уровне составляла 34 единицы/сутки. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 40 составила 38, 36, 29 и 59 единиц/сутки для тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо соответственно (таблица 6, рисунок 5).

Таблица 6. SURPASS-5: результаты на неделе 40

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

116

118

118

119

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,29

8,34

8,22

8,39

Изменение от исходного уровня

-2,23##

-2,59##

-2,59##

-0,93##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-1,30**

[-1,52, -1,07]

-1,66**

[-1,88, -1,43]

-1,65**

[-1,88, -1,43]

-

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

67,1

67,7

66,4

68,2

Изменение от исходного уровня

-24,4##

-28,3##

-28,3##

-10,2##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-14,2**

[-16,6, -11,7]

-18,1**

[-20,6, -15,7]

-18,1**

[-20,5, -15,6]

-

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

93,0**

97,4**

94,0**

33,9

6,5 %

80,0††

94,7††

92,3††

17,0

< 5,7 %

26,1††

47,8††

62,4††

2,5

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,00

9,04

8,91

9,13

Изменение от исходного уровня

-3,41##

-3,77##

-3,76##

-2,16##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-1,25**

[-1,64, -0,86]

-1,61**

[-2,00, -1,22]

-1,60**

[-1,99, -1,20]

-

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

162,2

162,9

160,4

164,4

Изменение от исходного уровня

-61,4##

-67,9##

-67,7##

-38,9##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-22,5**

[-29,5, -15,4]

-29,0**

[-36,0, -22,0]

-28,8**

[-35,9, -21,6]

-

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

95,5

95,4

96,2

94,1

Изменение от исходного уровня

-6,2##

-8,2##

-10,9##

+1,7#

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-7,8**

[-9,4, -6,3]

-9,9**

[-11,5, -8,3]

-12,6**

[-14,2, -11,0]

-

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

53,9††

64,6††

84,6††

5,9

10 %

22,6††

46,9††

51,3††

0,9

15 %

7,0†

26,6†

31,6††

0,0

*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

#p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 5. Средний показатель HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40

Контроль массы тела

В трех международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) проводилась оценка эффективности и безопасности тирзепатида в отношении контроля веса в сочетании со снижением потребления калорий и повышением физической активностью у пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) или избыточной массой тела (ИМТ 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом (например, дислипидемия, которую лечат или не лечат, гипертония, обструктивное апноэ сна или сердечно-сосудистые заболевания), а также с преддиабетом или нормогликемией, но без сахарного диабета 2 типа. В исследования было включено 3900 взрослых пациентов, из которых 2518 по результатам рандомизации получали тирзепатид.

Терапия тирзепатидом продемонстрировала клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с плацебо. Кроме того, в исследовании SURMOUNT-1 более высокий процент пациентов достигал снижения веса 5 %, 10 %, 15 % и 20 % при применении тирзепатида по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность тирзепатида для контроля веса у пациентов с СД2 оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (SURMOUNT-2) и в подгруппе пациентов с ИМТ 27 кг/м2 в рамках пяти рандомизированных исследованиях фазы III (SURPASS-1 – 5). В эти исследования были включены 6330 пациентов с ИМТ 27 кг/м2 (4249 рандомизированы для лечения тирзепатидом). В исследовании SURMOUNT-2 лечение тирзепатидом продемонстрировало клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с группой плацебо. Доля пациентов, достигших 5 %, 10 %, 15 % и 20 % снижения веса при лечении тирзепатидом, была значимо больше по сравнению с таковой в группе плацебо. Анализ подгрупп пациентов с ожирением или избыточным весом в исследованиях SURPASS (составляющих 86 % от общей популяции исследований SURPASS 1 – 5) показал устойчивое снижение веса, а также более высокий процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса по сравнению с активным препаратом сравнения/плацебо.

Во всех исследованиях SURMOUNT использовалась та же схема повышения дозы тирзепатида, что и в исследовании SURPASS (начиная с 2,5 мг в течение 4 недель, затем доза препарата увеличивалась с шагом 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы).

SURMOUNT-1

В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 72 недель приняли участие 2539 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) или избыточным весом (ИМТ 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и по крайней мере c одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Всем пациентам была рекомендована диета с пониженным содержанием калорий и повышенная физическая активность на протяжении всего исследования. На начало исследования средний возраст пациентов составлял 45 лет, доля женщин 67,5 %, доля пациентов с преддиабетом 40,6 %. Средний ИМТ в начале исследования составлял – 38 кг/м2 (таблица 7, рисунок 6).

Таблица 7. SURMOUNT-1: результаты на неделе 72

Тирзепатид

5 мг

Тирзепатид

10 мг

Тирзепатид

15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

630

636

630

643

Масса тела

Исходный уровень (кг)

102,9

105,9

105,5

104,8

Изменение от исходного уровня (%)

-16,0††

-21,4††

-22,5††

-2,4

Отличие (%) от плацебо [95 % ДИ]

-13,5**

[-14,6, -12,5]

-18,9**

[-20,0, -17,8]

-20,1**

[-21,2, -19,0]

–

Изменение (кг) от исходного уровня

-16,1††

-22,2††

-23,6††

-2,4††

Отличие (кг) от плацебо [95 % ДИ]

-13,8##

[-15,0, -12,6]

-19,8##

[-21,0, -18,6]

-21,2##

[-22,4, -20,0]

–

Пациенты (%), достигшие снижения массы тела

5 %

89,4**

96,2**

96,3**

27,9

10 %

73,4##

85,9**

90,1**

13,5

15 %

50,2##

73,6**

78,2**

6,0

20 %

31,6##

55,5**

62,9**

1,3

Окружность талии (см)

Исходный уровень

113,2

114,9

114,4

114,0

Изменение от исходного уровня

-14,6††

-19,4††

-19,9††

-3,4††

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-11,2##

[-12,3, -10,0]

-16,0**

[-17,2, -14,9]

-16,5**

[-17,7, -15,4]

–

††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем.

**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 6. Среднее изменение массы тела (%) с исходного уровня до недели 72

В исследовании SURMOUNT-1 дозы тирзепатида по 5 мг, 10 мг и 15 мг для разных пациентов приводили по сравнению с плацебо к значительному улучшению систолического артериального давления (-8,1 мм рт. ст. в сравнении с -1,3 мм рт. ст.), триглицеридов (-27,6 % в сравнении с -6,3 %), холестерина липопротеинов невысокой плотности (-11,3 % в сравнении с -1,8 %), холестерина липопротеинов высокой плотности (7,9 % в сравнении с 0,3 %) и концентрации инсулина натощак (-46,9 % в сравнении с -9,7 %).

Среди пациентов с преддиабетом на исходном уровне (N = 1032) в исследовании SURMOUNT-1 95,3 % пациентов, получавших тирзепатид, пришли к нормогликемии на 72 неделе по сравнению с 61,9 % пациентов в группе плацебо.

SURMOUNT-2

В 72-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 938 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и СД2 были рандомизированы в группу с применением тирзепатида 10 мг или 15 мг один раз в неделю или в группу плацебо. Пациенты, имеющие уровень HbA1c 7–10 %, включенные в исследование, получали лечение либо только диетой и физическими упражнениями, либо одним или несколькими пероральными антигипергликемическими препаратами. Всем пациентам было рекомендовано снижение калорийности рациона и увеличение физической активности на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов составил 54 года, 51 % – женщины. Средний ИМТ в начале исследования был 36,1 кг/м2 (таблица 8, рисунок 7).

Таблица 8. SURMOUNT-2: результаты на неделе 72

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

312

311

315

Масса тела

Исходный уровень (кг)

101,1

99,5

101,7

Изменение от исходного уровня (%)

-13,4††

-15,7††

-3,3††

Отличие (%) от плацебо [95 % ДИ]

-10,1**

[-11,5, -8,8]

-12,4**

[-13,7, -11,0]

–

Изменение (кг) от исходного уровня

-13,5††

-15,6††

-3,2

Отличие (кг) от плацебо [95 % ДИ]

-10,3##

[-11,7, -8,8]

-12,4##

[-13,8,-11,0]

–

Пациенты (%), достигшие снижения массы тела

5 %

81,6**

86,4**

30,5

10 %

63,4**

69,6**

8,7

15 %

41,4**

51,8**

2,6

20 %

23,0**

34,0**

1,0

Окружность талии (см)

Исходный уровень

114,3

114,6

116,1

Изменение от исходного уровня

-11,2††

-13,8††

-3,4††

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-7,8**

[-9,2, -6,4]

-10,4**

[-11,8, -8,9]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень

64,1

64,7

63,4

Изменение от исходного уровня

-23,4††

-24,3††

-1,8†

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-21,6**

[-23,5, -19,6]

-22,5**

[-24,4, -20,6]

–

HbA1c (%)

Исходный уровень

8,0

8,1

8,0

Изменение от исходного уровня

-2,1††

-2,2††

-0,2†

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-2,0**

[-2,2, -1,8]

-2,1**

[-2,2, -1,9]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

90,0**

90,7**

29,3

6,5 %

84,1**

86,7**

15,5

< 5,7 %

50,2**

55,3**

2,8

ФСГ (ммоль/л)

Исходный уровень

8,8

9,0

8,7

Изменение от исходного уровня

-2,7††

-2,9††

-0,1

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-2,6**

[-2,9, -2,3]

-2,7**

[-3,1, -2,4]

–

ФСГ (мг/дл)

Исходный уровень

157,8

161,5

156,7

Изменение от исходного уровня

-49,2††

-51,7††

-2,4

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-46,8**

[-52,7, -40,9]

-49,3**

[-55,2, -43,3]

–

†p < 0,05 по сравнению с исходным уровнем.

††p < 0,001 по сравнению с исходным уровнем.

**p < 0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p < 0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 7. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня до 72-й недели

В исследовании SURMOUNT-2 в группах пациентов, получавших тирзепатид в дозах 10 мг и 15 мг наблюдалось значительное улучшение показателей систолического артериального давления (-7,2 мм рт. ст. против -1,0 мм рт. ст.), триглицеридов (-28,6 % против -5,8 %), не-ЛПВП (-6,6 % против 2,3 %) и ЛПВП (8,2 % против 1,1 %) по сравнению с плацебо.

SURMOUNT-3

В рамках 84-недельного исследования, 806 взрослых пациентов с ожирением

(ИМТ > 30 кг/м2) или с избыточным весом (ИМТ от > 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, в течение 12 недель перед исследованием участвовали в подготовительном этапе, включающем низкокалорийную диету (1200–1500 ккал/день), повышенную физическую активность и частое консультирование по вопросам пищевого поведения. По окончании 12-недельного подготовительного периода 579 пациентов, достигших снижения веса более чем на 5,0 %, были рандомизированы в группу тирзепатида в максимально переносимой дозе (МПД) 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо в течение 72 недель (двойное слепое исследование). Пациенты соблюдали диету с пониженным содержанием калорий и повышенной физической активностью на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов на момент рандомизации составлял 46 лет, 63 % – женщины. Средний ИМТ на момент рандомизации составлял 35,9 кг/м2 (таблица 9, рисунок 8).

Таблица 9. SURMOUNT-3: результаты на неделе 72

Тирзепатид МПД

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

287

292

Масса тела

Базовая линия1 (кг)

102,3

101,3

Изменение (%) от исходного уровня1

-21,1††

3,3

Отличие (%) от плацебо [95 % ДИ]

-24,5** [-26,1, -22,8]

–

Изменение (кг) по сравнению с исходным уровнем1

-21,5††

3,5††

Отличие (кг) по сравнению с плацебо [95 % ДИ]

-25,0##

[-26,9, -23,2]

–

Пациенты (%), достигшие снижение массы тела

5 %

94,4**

10,7

10 %

88,0**

4,8

15 %

73,9**

2,1

20 %

54,9**

1,0

Пациенты (%), сохранившие 80 % массы тела, потерянной в течение 12-недельного периода введения препарата

98,6**

37,8

Окружность талии (см)

Базовая линия1

109,2

109,6

Изменение от исходного уровня1

-16,8††

1,1

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-17,9**

[-19,5, -16,3]

–

1Рандомизация (Неделя 0)

††p < 0.001 по сравнению с исходным уровнем1.

**p < 0.001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p < 0.001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 8. Среднее изменение массы тела (%) с 12-й по 72-ю недели.

SURMOUNT-4

В 88-недельном исследовании с участием 783 взрослых пациентов с ожирением

(ИМТ > 30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от > 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, были включены в 36-недельный подготовительный период, включающий терапию тирзепатидом. В начале подготовительного периода средняя масса тела пациентов составляла 107,0 кг, а средний ИМТ – 38,3 кг/м2. В конце подготовительного периода 670 пациентов, достигших

МПД тирзепатида в дозе 10 мг или 15 мг, были рандомизированы для продолжения

лечения тирзепатидом один раз в неделю или перехода на плацебо в течение 52 недель (двойная слепая фаза). На протяжении всего исследования пациенты получали рекомендации по снижению калорийности рациона и увеличению физической активности. На момент рандомизации (36-я неделя) средний возраст пациентов составлял 49 лет, 71 % – женщины. Средняя масса тела на момент рандомизации составляла 85,2 кг, а средний ИМТ – 30,5 кг/м2.

Пациенты, продолжившие лечение тирзепатидом в течение дополнительных 52 недель

(в общей сложности до 88 недель), сохранили и продолжили снижение веса после первоначального снижения веса, достигнутого в течение 36 недель подготовительной фазы. Снижение веса было более значительным и клинически значимым по сравнению с группой плацебо, в которой наблюдалось значительное восстановление массы тела, потерянной во время подготовительной фазы (таблица 10 и рисунок 9). Тем не менее, наблюдаемая средняя масса тела пациентов, получавших плацебо, на 88-й неделе была ниже, чем в начале подготовительной фазы (рисунок 9).

Таблица 10. SURMOUNT-4: результаты на неделе 88

Тирзепатид МПД

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n) только пациенты

на 36 неделе

335

335

Масса тела

Вес (кг) на неделе 0 (исходный уровень)

106,7

107,8

Вес (кг) на 36-й неделе (рандомизация)

84,5

85,9

Изменение (%) по сравнению с 36-й неделей по 88-ю неделю

-6,7††

14,8††

Отличие (%) по сравнению с плацебо на 88-й неделе [95 % ДИ]

-21,4**

[-22,9, -20,0]

–

Изменение (кг) по сравнению с 36-й неделей по 88-ю неделю

-5,7††

11,9††

Отличие (кг) по сравнению с плацебо на 88-й неделе [95 % ДИ]

-17,6##

[-18,8, -16,4]

–

Пациенты (%), достигшие снижения массы тела с 0-й по 88-ю неделю

5 %

98,5**

69,0

10 %

94,0**

44,4

15 %

87,1**

24,0

20 %

72,6**

11,6

Пациенты (%), сохранившие на 88-й неделе > 80 %

массы тела, потерянной в течение 36-недельного периода введения препарата

93,4**

13,5

Окружность талии (см)

Исходный уровень (Неделя 0)

114,9

115,6

Рандомизация (Неделя 36)

96,7

98,2

Изменения по сравнению с рандомизацией (Неделя 36)

-4,6††

8,3††

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-12,9**

[-14,1, -11,7]

††p < 0.001 по сравнению с исходным уровнем.

**p < 0.001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p < 0.001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 9. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня (неделя 0) до недели 88

Риск восстановления веса до уровня >95 % от исходного веса (неделя 0) на 88-й неделе исследования

Анализ времени до наступления события показал, что продолжение лечения тирзепатидом в течение двойного слепого периода снижало риск возвращения к массе тела более 95 %, наблюдавшейся на неделе 0, для тех, кто уже потерял не менее 5 % с недели 0, примерно на 99 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,013 [95 % ДИ, 0,004 - 0,046]; p < 0,001).

Влияние на состав тканей организма

Изменения в составе тканей организма оценивали в дополнительном исследовании SURMOUNT-1 методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Результаты исследования методом ДЭРА показали, что применение тирзепатида сопровождалось более значительным снижением жировой массы по сравнению с безжировой массой тела, что привело к улучшению состава тканей организма в сравнении с плацебо через 72 недели. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением количества висцерального жира. Данные результаты позволяют утверждать, что снижение общей массы тела главным образом связано с уменьшением количества жировой ткани, в том числе висцерального жира.

Улучшение физического функционирования

У пациентов с ожирением или избыточным весом без диабета, получавших тирзепатид, были продемонстрированы небольшие улучшения качества жизни, связанные со здоровьем, включая физическое функционирование. Улучшения у пациентов, принимавших тирзепатид, были более значительными, чем у получавших плацебо. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием общего Краткого опросника для оценки состояния здоровья 36v2, редакция (SF-36v2).

Обследование сердечно-сосудистой системы

Сердечно-сосудистый (СС) риск оценивали посредством метаанализа пациентов, имевших по крайней мере одно тяжелое нежелательное сердечно-сосудистое явление (ТНССЯ). Составная конечная точка ТНССЯ-4 включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.

Согласно результатам первичного метаанализа регистрационных исследований фазы II и III у пациентов с СД2 типа всего 116 пациентов (тирзепатид: 60 [n = 4410]; все препараты сравнения: 56 [n = 2169]) прошли по крайней мере одно обследование с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с несколькими препаратами сравнения (ЧСС: 0,81; ДИ: от 0,52 до 1,26).

Дополнительный анализ был проведен специально для исследования SURPASS-4, включавшего пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Все 109 пациентов (тирзепатид: 47 [n = 995]; инсулин гларгин: 62 [n = 1000]) прошли по крайней мере одну экспертизу с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с препаратом инсулин гларгин (ЧСС: 0,74; ДИ: от 0,51 до 1,08).

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) в общей сложности у 27 пациентов произошло как минимум одно подтвержденное ТНССЯ (TZP: 17 (n = 2 806); плацебо: 10 (n = 1 250)); частота событий была одинаковой для плацебо и тирзепатида.

Артериальное давление

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с СД2 применение тирзепатида приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления в среднем на 6–9 мм рт. ст. и на 3–4 мм рт. ст. соответственно. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось среднее снижение систолического и диастолического артериального давления на 2 мм рт. ст. по каждому показателю.

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) лечение тирзепатидом привело к среднему снижению систолического и диастолического артериального давления на 7 мм рт. ст. и 4 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления составило <1 мм рт. ст.

Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак

В исследованиях SURPASS-1–5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от -2,4 ммоль/л до -3,8 ммоль/л). Значительное снижение глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем можно было наблюдать уже через 2 недели. Дальнейшее улучшение уровня глюкозы в крови натощак наблюдалось до 42 недель, затем сохранялось в течение самого длительного периода исследования – 104 недель.

Постпрандиальный уровень глюкозы

В исследованиях SURPASS 1–5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению среднего уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи (среднее значение трех основных приемов пищи в день) по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от -3,35 ммоль/л до -4,85 ммоль/л).

Триглицериды

В исследованиях SURPASS 1–5 тирзепатид в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 15–19 %, 18–27 % и 21–25 % соответственно. В рамках исследования в течение 40 недель по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг тирзепатид в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке на 19, 24 и 25 % соответственно в сравнении со снижением на 12 % при применении семаглутида в дозе 1 мг.

В рамках плацебо-контролируемого исследования III фазы в течение 72 недель у пациентов с ожирением или избыточной массой тела без СД2 лечение тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводило к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 24 %, 27 % и 31 % соответственно в сравнении со снижением на уровне 6 % при применении плацебо.

Доля пациентов, достигших уровня HbA1c < 5,7 % без клинически значимой гипогликемии

В 4 исследованиях без сочетания тирзепатида с базальным инсулином (SURPASS-1–4) от 93,6 % до 100 % пациентов достигли нормальной гликемии HbA1c < 5,7 %

( 39 ммоль/моль), визит в первичной конечной точке с лечением тирзепатидом проходил без клинически значимой гипогликемии. В исследовании SURPASS-5 у 85,9 % пациентов, принимавших тирзепатид и достигших уровня HbA1c < 5,7 % (< 39 ммоль/моль), не имелось клинически значимой гипогликемии.

Возраст, пол, раса

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, а также исходный ИМТ, HbA1c, продолжительность диабета и уровень нарушения функции почек не влияли на эффективность тирзепатида при лечении СД2.

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, исходный ИМТ, а также наличие или отсутствие преддиабета не влияли на эффективность тирзепатида в отношении контроля веса.

5.2. Фармакокинетические свойства

Тирзепатид состоит из 39 аминокислот и имеет присоединенный компонент жирной двухосновной кислоты C20, который обеспечивает связывание альбумина и продлевает период полувыведения.

Абсорбция

Максимальная концентрация тирзепатида достигается через 8–72 часа после применения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе.

При подкожном введении тирзепатида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80 %.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением – 9,7 л.

Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99 %).

Биотрансформация

Тирзепатид метаболизируется путем протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.

Элиминация

Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ч, период полувыведения составляет около 5 дней, что позволяет применять его один раз в неделю. Тирзепатид выводится за счет метаболизма. Метаболиты тирзепатида выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизмененном виде в моче или кале не обнаруживается.

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на ФК тирзепатида. По данным фармакокинетического анализа популяции, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако влияние массы тела на ФК тирзепатида не представляется клинически значимым.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, умеренная, тяжелая, ТПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клинически значимых различий не наблюдалось. Это также было продемонстрировано у пациентов как с СД2, так и с нарушением функции почек на основании данных клинических исследований.

Печеночная недостаточность

Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, клинически значимых различий не наблюдалось.

Дети

Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.

5.3. Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Исследование канцерогенности в течение двух лет было проведено на самцах и самках крыс в дозах 0,15, 0,50 и 1,5 мг/кг (что в 0,12, 0,36 и 1,02 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) согласно AUC), вводимых подкожно два раза в неделю. Тирзепатид вызывал увеличение числа С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы) во всех дозах по сравнению с контролем. Значение этих результатов для человека неизвестно.

В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах rasH2 в течение 6 месяцев тирзепатид в дозах 1, 3 и 10 мг/кг при подкожном введении два раза в неделю не вызывал увеличения частоты возникновения гиперплазии или неоплазии С-клеток щитовидной железы во всех исследованных дозах.

Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого негативного воздействия на фертильность.

В исследованиях репродуктивной токсичности было показано, что тирзепатид вызывал замедление роста плода и отклонения развития плода при воздействии ниже максимально рекомендованной дозы для человека, по показателю AUC. У потомства наблюдалось увеличение частоты возникновения деформаций внешних, внутренних органов и скелета, а также изменения в развитии внутренних органов и скелета. У крыс и кроликов наблюдалось сокращение роста плода. Все негативные проявления в отношении репродуктивной функции наблюдались при приеме токсичных доз, кратно превышающих терапевтические.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Динатрия гидрофосфат гептагидрат

Бензиловый спирт

Глицерол

Фенол

Натрия хлорид

Хлороводородная кислота разведенная 10 % и/или натрия гидроксида раствор 10 % (для коррекции pH)

Вода для инъекций

6.2. Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

6.3. Срок годности (срок хранения)

2 года.

После первого использования

Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °С не более 30 дней.

После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Условия хранения после первого использования лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 2,4 мл в бесцветные стеклянные картриджи нейтрального стекла (1 гидролитический класс) с плунжерами резиновыми из бромбутилкаучука, обкатанные колпачками комбинированными из алюминия с дисками резиновыми из бромбутилкаучука.

Картридж устанавливают в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций, позволяющую вносить дозы 2,5/ 5/ 7,5/ 10/ 12,5/ 15 мг/доза. На корпус каждой шприц-ручки наклеивают этикетку из пленки полипропиленовой.

По 1 предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручке для многократных инъекций и 1 пачке картонной, содержащей 4 одноразовых иглы, с листком-вкладышем, включающим инструкцию по использованию шприц-ручки, помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Весь оставшийся лекарственный препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Иглы и другие отходы должны утилизироваться согласно местным нормативным требованиям.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без присоединенной иглы. Это поможет предотвратить закупорку игл, заражение, развитие инфекции, вытекание раствора и введение неверной дозы препарата.

Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования.

Указания относительно режима дозирования и способа применения препарата см. в разделе 4.2.

Инструкция по использованию шприц-ручек

Пен-инъектор представляет собой предварительно заполненную одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций (далее «Шприц-ручка»), содержащую гипогликемическое средство, аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) – тирзепатид.

Седжаро (2,5 мг/доза; 5 мг/доза; 7,5 мг/доза; 10 мг/доза; 12,5 мг/доза; 15 мг/доза) - раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке. Одна шприц-ручка содержит не менее 2,4 мл раствора.

На каждой шприц-ручке Седжаро можно выбрать только одну дозу: 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг.

Одна предварительно заполненная шприц-ручка каждой дозировки содержит 4 дозы препарата Седжаро:

2,5 мг/доза - 2,5 мг в 0,6 мл, 10 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

5 мг/доза - 5 мг в 0,6 мл, 20 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

7,5 мг/доза - 7,5 мг в 0,6 мл, 30 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

10 мг/доза - 10 мг в 0,6 мл, 40 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

12,5 мг/доза – 12,5 мг в 0,6 мл, 50 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

15 мг/доза – 15 мг в 0,6 мл, 60 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами WellFine, Dexfine и Verifine. В упаковку препарата Седжаро включены иглы WellFine 4 mm 32G (Dexfine 4 mm 32G или Verifine 4 mm 32G), в количестве 4 шт.

Препарат Седжаро можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм.

Перед каждой инъекцией необходимо использовать новую иглу. После инъекции хранить и транспортировать шприц-ручку необходимо без иглы! Это предотвращает непроходимость игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение некорректной дозы препарата.

Утилизировать иглы необходимо согласно местным требованиям, соблюдая нормы и правила обращения с потенциально инфицированными материалами.

Применение шприц-ручки должно проводиться только одним человеком. Шприц-ручка не должна передаваться третьему лицу.

Если препарат Седжаро в шприц-ручке выглядит иначе, чем бесцветный прозрачный раствор, то его применять нельзя.

Не подвергайте ручки воздействию низких (ниже +2°С) и высоких (выше +30°С) температур. Не помещайте шприц-ручки в морозильную камеру. Шприц-ручки нельзя замораживать!

Использованные шприц-ручки подлежат утилизации и не должны повторно эксплуатироваться (нельзя повторно заполнять шприц-ручку).

Транспортировать шприц-ручки при высоких/низких температурах воздуха лучше в специальном термопенале/сумке (например, оригинальный термопенал ГЕРОФАРМ).

Храните шприц-ручку и иглы в недоступных для всех, и в особенности для детей, местах.

Не пытайтесь самостоятельно ремонтировать шприц-ручку. В случае поломки сообщите в организацию, принимающую претензии потребителей, указанную в листке-вкладыше препарата. Телефон информационной линии помощи ГЕРОФАРМ: 8 (800) 333-43-76.

Инструкция по применению предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Седжаро 2,5 мг/доза, 5 мг/доза, 7,5 мг/доза, 10 мг/доза, 12,5 мг/доза,

15 мг/доза, раствор для подкожного введения

Перед первой инъекцией необходимо внимательно прочитать и изучить инструкцию по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек.

Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом (специалистом) по применению шприц-ручки. Попросите продемонстрировать правильное использование шприц-ручки. Первая инъекция препарата должна проводиться под контролем врача или медсестры.

Внимательно прочитайте этикетку на шприц-ручке и убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, в нужной Вам дозировке, а также проверьте срок годности препарата. Затем посмотрите на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с характеристиками и составными частями шприц-ручки.

Перед началом использования шприц-ручки необходимо исследовать ее на наличие видимых механических повреждений, подтеков (свидетельствующих о нарушении герметичности картриджа). Если Вы не уверены, что шприц-ручка исправна и у нее отсутствуют повреждения, никогда не пользуйтесь шприц-ручкой. Всегда проверяйте шприц-ручку перед каждой инъекцией.

Тщательно следуйте инструкции по использованию шприц-ручки: предотвращайте падение ручки и влияние прочих внешних факторов (термическое воздействие, прямые солнечные лучи, механическое повреждение и пр.). Если произошло повреждение, необходимо начать использовать новую шприц-ручку.

Слабовидящий пациент или пациент, у которого имеются серьезные проблемы со зрением, и он не может различить цифры на счетчике дозы, должен использовать шприц-ручку под контролем медицинского персонала, родственников или человека с хорошим зрением, прошедших обучение по введению препарата предварительно заполненной шприц-ручкой.

Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом

Седжаро

Внешний вид предварительно заполненной шприц-ручки

I. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

1. Проверьте название на этикетке шприц-ручки. Необходимо убедиться, что в ручке содержится препарат

Седжаро 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15 мг/доза. Это особенно важно, если применяете более одного инъекционного препарата.

2. Удерживайте шприц-ручку одной рукой и снимите колпачок со шприц-ручки, потянув за него другой рукой.

3. Убедитесь, что раствор в шприц-ручке бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор. Посмотрите в окошко держателя картриджа шприц-ручки.

Примечание: Если раствор мутный, не бесцветный или есть посторонние примеси, такую шприц-ручку использовать нельзя!

4. 4. Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку с внешней насадки иглы.

Примечание: Используйте иглы строго в соответствии с рекомендациями врача.

При каждой инъекции используйте новую иглу, чтобы свести к минимуму риск введения неправильной дозы препарата, инфицирования и травматизации тканей.

5. При помощи внешней насадки иглы установите ее точно на держатель картриджа. Надежно закрутите ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке.

6. Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его. Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

7. Снимите Внутреннюю насадку и выбросите. Удерживайте шприц-ручку иглой вверх. Слегка постучите пальцем по Держателю картриджа, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. Наличие мелкодисперсных пузырьков допустимо.

Примечание: Игла становится видимой (обнажается) по мере удаления Внутренней насадки.

При установке иглы на держатель картриджа может появиться капля препарата, это нормальное явление, однако все равно необходимо проверить прохождение (поступление) препарата через иглу, если используется шприц-ручка в первый раз. Присоединяйте новую иглу к шприц-ручке непосредственно перед инъекцией, когда пациент будет готов.

II. Проверка прохождения (поступления) препарата через иглу

8. Перед применением шприц-ручки необходимо проверить прохождение (поступление) препарата через иглу. Прокрутите селектор дозировки до символа проверки прохождения (поступления) препарата « » таким образом, чтобы символ совпадал с указателем дозы. При наборе символа проверки Вы должны услышать 1 (один) щелчок.

Примечание: Если селектор дозировки проскочил необходимый символ, прокрутите его в противоположном направлении для того, чтобы скорректировать положение символа проверки.

9. Удерживая шприц-ручку иглой вверх, нажимайте на пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении. Селектор дозировки издаст щелчок, в дозировочном окне появится значение ноль «0». На конце иглы должна появиться 1 (2) капля препарата.

Если после проверки прохождения (поступления) препарата капля не появилась на конце иглы, необходимо повторить действия пункта «II», но не более 6 раз. Если капля препарата так и не появилась, необходимо заменить иглу и повторить действия пункта «II» Проверка прохождения (поступления) препарата через иглу» еще раз. Если капля раствора так и не появилась, необходимо утилизировать шприц-ручку и использовать новую.

Перед использованием шприц-ручки в первый раз следует быть уверенным в том, что игла хорошо пропускает препарат, а на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует введение препарата. Если игла повреждена или закупорена, капля раствора не появится, препарат не будет введен, даже если селектор дозировки и счетчик дозы будут двигаться. Пациент может не ввести необходимую дозу, и эффект препарата Седжаро не будет достигнут. Необходимо обязательно проверять прохождение препарата через иглу перед первой инъекцией.

III. Установка дозы

Перед каждой инъекцией необходимо проверять какую дозу препарата (мг) пациент набрал по счетчику дозы и указателю дозы. Не ориентируйтесь на щелчки шприц-ручки, не следует их считать. На шприц-ручке можно выбирать только одну дозу препарата Седжаро: 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг. Выбор осуществляется селектором дозы. При правильном наборе дозы в дозировочном окне указатель дозы покажет индикатор «-1», который соответствует 1 дозе препарата Седжаро 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг. Если в шприц-ручке содержится менее 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 или 15 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем появится индикатор «1».

10. Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимый индикатор «-1», соответствующий дозе препарата 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы.

Примечание: Если индикатор дозы был выбран неправильно, поворотным движением селектора дозы вперед или назад установите правильный индикатор дозы.

11. Для определения остаточного количества препарата, необходимо использовать счетчик дозы: поворачивая селектор дозы до остановки счетчика дозы. Если в дозировочном окне он показывает

«-1», в шприц-ручке осталось не менее 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 или 15 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как появилось «-1», то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 или 15 мг.

Важно! Не используйте шприц-ручку, если осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы. Используйте новую шприц-ручку.

IV. Введение препарата

12. Одним непрерывным движением руки введите иглу под кожу.

Примечание: Используйте техники инъекций, рекомендованные врачом или средним медицинским персоналом.

13. Убедитесь, что дозировочное окно находится в поле зрения человека, проводящего инъекцию.

Нажмите на пусковую кнопку и удерживайте ее, пока значение «0» не совпадет с указателем дозы. При нажатии на кнопку пациент может услышать или ощутить щелчок.

Нельзя дотрагиваться пальцами до счетчика дозы в дозировочном окне - это может прервать инъекцию.

14. Удерживайте иглу под кожей после того, как счетчик дозы вернулся к «0» и медленно считайте до 10.

Примечание: Если извлечь иглу из-под кожи раньше, пациент может увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

15. Осторожно извлеките иглу из-под кожи.

Примечание: Если в месте инъекции появилась кровь, необходимо слегка прижать к месту укола ватный тампон. Не массировать место укола. После завершения инъекции пациент может увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которая введена.

V. Утилизация иглы

Важно! После каждой инъекции препарата всегда удаляйте иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата. Хранить и транспортировать шприц-ручку необходимо без иглы!

16. После завершения инъекции осторожно наденьте внешнюю насадку на иглу до упора.

17. Открутите иглу и выбросите ее вместе с внешней насадкой, соблюдая меры предосторожности.

Примечание: При утилизации использованных игл соблюдайте местные требования, нормы и правила обращения с потенциально инфицированными материалами.

18. Наденьте колпачок шприц-ручки и храните шприц-ручку до следующего использования согласно условиям хранения, указанным в листке-вкладыше на лекарственный препарат.

VI. Уход за шприц-ручкой

Со шприц-ручкой следует обращаться аккуратно. Небрежное или неправильное обращение может стать причиной неправильной дозировки препарата Седжаро, что может привести к слишком высокой или слишком низкой концентрации глюкозы крови или вызвать дискомфорт в области живота (тошнота, рвота, диарея).

Необходимо предохранять шприц-ручку от попадания пыли, загрязнений и жидкости. Запрещается мыть шприц-ручку, погружать ее в жидкости. По мере загрязнения шприц-ручку можно протирать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.

Если шприц-ручка подверглась физическому воздействию (удар, механическая вибрация, термические явления и пр.) или пациент сомневается в ее исправности, необходимо присоединить новую иглу и проверить прохождение (поступление) препарата перед тем, как сделать инъекцию.

Запрещается оставлять шприц-ручку в местах, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур (в автомобиле, на подоконнике и пр.). Запрещается проводить инъекцию препарата Седжаро, если он был заморожен.

Использованную (пустую) шприц-ручку необходимо выбросить. Выбрасывать пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой необходимо в соответствии с рекомендациями, данными врачом, медсестрой, фармацевтом или местными требованиями.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ЎДанный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Седжаро, 2,5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 7,5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 10 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 12,5 мг/доза, раствор для подкожного введения.

Седжаро, 15 мг/доза, раствор для подкожного введения.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: тирзепатид*.

Седжаро, 2,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 4,17 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 10 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 2,5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 8,33 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 20 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 7,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 12,5 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 30 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 7,5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 10 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 16,67 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 40 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 10 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 12,5 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 20,83 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 50 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 12,5 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Седжаро, 15 мг/доза, раствор для подкожного введения

Каждый мл раствора для подкожного введения содержит 25 мг тирзепатида.

Каждая шприц-ручка объемом 2,4 мл содержит 60 мг тирзепатида.

Каждая доза содержит 15 мг тирзепатида в 0,6 мл раствора.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, бензиловый спирт (см. раздел 4.4.).

*Тирзепатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1Р) и рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП-Р), произведенным химическим синтезом.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для подкожного введения.

Бесцветный или слегка желтоватого цвета прозрачный раствор.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Седжаро показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения:

Сахарный диабет 2 типа (СД2)

Препарат Седжаро показан для лечения взрослых с плохо контролируемым СД2 в качестве дополнения к диете и физической активности:

в виде монотерапии, если метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказаний;

в дополнение к другим лекарственным препаратам для лечения СД2.

Контроль массы тела

Препарат Седжаро показан в качестве дополнительной терапии при соблюдении диеты с пониженным содержанием калорий и увеличении физической активности для снижения массы тела и контроля массы тела у взрослых старше 18 лет с исходным индексом массы тела (ИМТ):

30 кг/м2 (ожирение);

или

27 кг/м2 до < 30 кг/м2 (избыточная масса тела) при наличии как минимум одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания (например, гипертония, дислипидемия, обструктивное сонное апноэ, сердечно-сосудистые заболевания, преддиабет или СД2).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг один раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг один раз в неделю. При необходимости увеличение дозы может производиться с шагом 2,5 мг минимум через 4 недели применения текущей дозы.

Таблица 1. Схема увеличения дозы

Неделя

Доза, мг

1-я – 4-я

2,5 мг один раз в неделю

5-я – 8-я

5 мг один раз в неделю

9-я – 12-я

7,5 мг один раз в неделю

13-я – 16-я

10 мг один раз в неделю

17-я – 20-я

12,5 мг один раз в неделю

21-я – 24-я

15 мг один раз в неделю

Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5 мг, 10 мг и 15 мг.

Максимальная доза составляет 15 мг один раз в неделю.

При добавлении тирзепатида к применяемому метформину и/или ингибитору натрий- глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2i) текущую дозу метформина и/или SGLT2i не требуется корректировать.

При добавлении тирзепатида к существующей терапии производными сульфонилмочевины и/или инсулина можно рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для корректировки дозы сульфонилмочевины и инсулина. Рекомендуется поэтапный подход к снижению инсулина (см. разделы 4.4 и 4.8).

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы препарат следует ввести как можно быстрее в течение 4 дней с момента запланированного введения дозы. Если прошло более 4 дней, следует пропустить пропущенную дозу и ввести следующую дозу в запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.

При необходимости день еженедельного введения можно изменить при условии, что между двумя введениями препарата разница составляет не менее чем 3 дня.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Седжаро у пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2). Доступны ограниченные данные о применении тирзепатида у пациентов в возрасте 85 лет.

Возраст, пол, раса, масса тела

Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расы или массы тела не требуется (см. разделы 5.1 и 5.2).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН), не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и ТПН ограничен. Следует соблюдать осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Опыт применения тирзепатида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен. Следует проявлять осторожность при лечении данных пациентов тирзепатидом (см. раздел 5.2).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Седжаро у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат вводят подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат можно вводить в любое время суток, независимо от приема пищи. Область для инъекции следует менять при каждом введении. Если пациенту также вводится инсулин, ему следует ввести инъекцию препарата Седжаро в другую область для инъекции.

Пациенты и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны быть обучены технике подкожных инъекций перед введением препарата Седжаро.

Перед введением препарата Седжаро пациентам необходимо внимательно ознакомиться с прилагаемой в листке-вкладыше инструкцией по применению.

Дополнительную информацию о процедуре введения препарата см. в разделе 6.6.

4.3. Противопоказания

- Гиперчувствительность к тирзепатиду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

- Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в анамнезе, в том числе семейном

- Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа

- Сахарный диабет 1 типа (СД1)

- Диабетический кетоацидоз

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы

У крыс обоих полов тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухоли С-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы) в двухлетнем исследовании при клинически значимом воздействии плазмы. Неизвестно, вызывает ли тирзепатид С-клеточные опухоли щитовидной железы, включая МРЩЖ, у людей, поскольку значимость индуцированных тирзепатидом С-клеточных опухолей щитовидной железы грызунов для человека окончательно не установлена.

Тирзепатид противопоказан пациентам с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или пациентам с МЭН 2 типа. Проконсультируйте пациентов относительно потенциального риска МРЩЖ при использовании тирзепатида и информируйте их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, образование на шее, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса).

Регулярный мониторинг уровня кальцитонина в сыворотке крови или ультразвуковое исследование щитовидной железы имеют неопределенное значение для раннего выявления МРЩЖ у пациентов, получающих тирзепатид. Такой мониторинг может увеличить риск ненужных процедур из-за низкой специфичности теста на кальцитонин сыворотки и высокой фоновой заболеваемости щитовидной железы. Значительно повышенные значения кальцитонина в сыворотке крови могут указывать на МРЩЖ, а у пациентов с МРЩЖ уровень кальцитонина обычно >50 нг/л. Если при измерении уровня кальцитонина в сыворотке крови обнаружено повышение, пациент должен пройти дополнительное обследование. Пациенты с узлами щитовидной железы, обнаруженными при физическом осмотре или визуализации шеи, также должны пройти дальнейшее обследование.

Острый панкреатит

Применение тирзепатида не изучали у пациентов с панкреатитом в анамнезе, поэтому данным пациентам следует с осторожностью применять тирзепатид.

Сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимавших тирзепатид.

Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатит возобновлять применение тирзепатида не следует. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита (см. раздел 4.8).

Гипогликемия

У пациентов, получающих тирзепатид совместно с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевины) или инсулином, может наблюдаться повышенный риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем снижения дозы стимулятора секреции инсулина или самого инсулина (см. разделы 4.2 и 4.8).

Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

Тирзепатид связывают с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел 4.8). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию организма, что может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ и принять меры предосторожности, чтобы избежать гиповолемии и нарушений электролитного баланса. Это особенно следует учитывать у лиц пожилого возраста, которые могут быть более подвержены таким осложнениям.

Тяжелые заболевания ЖКТ

Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, в том числе при тяжелом гастропарезе, у таких пациентов его следует применять с осторожностью.

Острое повреждение почек

Тирзепатид вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Эти явления могут привести к обезвоживанию, которое в тяжелых случаях может вызвать острое повреждение почек.

У пациентов, получавших агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), поступали постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек и ухудшении хронической почечной недостаточности, что иногда может потребовать проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без известных сопутствующих заболеваний почек. Большинство зарегистрированных случаев произошло у пациентов, которые испытывали тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Контролируйте функции почек в начале лечения или при повышении дозы тирзепатида у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о серьезных нежелательных реакциях со стороны ЖКТ.

Острые заболевания желчного пузыря

В ходе исследований агонистов рецепторов ГПП-1 и постмаркетинговых исследованиях сообщалось об острых явлениях заболеваний желчного пузыря, таких как желчнокаменная болезнь или холецистит. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях тирзепатида сообщалось об остром заболевании желчного пузыря (холелитиаз, желчная колика и холецистэктомия). Острые состояния со стороны желчного пузыря ассоциировались со снижением массы тела. При подозрении на желчнокаменную болезнь показаны диагностические исследования желчного пузыря и соответствующее клиническое наблюдение.

Диабетическая ретинопатия

Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, у этих пациентов его следует применять с осторожностью при соответствующем контроле.

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией

Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, подвергавшихся общей анестезии или глубокой седации.

При проведении оперативных вмешательств под общей анестезией или глубокой седацией у пациентов, получающих агонисты рецепторов ГПП-1, возможен риск развития легочной аспирации из-за задержки опорожнения желудка (см. раздел 5.1) и присутствия остаточного желудочного содержимого.

Пациенты старше 85 лет

Имеются лишь ограниченные данные применения тирзепатида у пациентов в возрасте от 85 лет и старше. Следует применять тирзепатид с осторожностью у пациентов в возрасте от 85 лет и старше, так как нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых пациентов.

Вспомогательные вещества

Препарат Седжаро содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.

Препарат Седжаро содержит бензиловый спирт (9 мг бензилового спирта в одном мл раствора). Бензиловый спирт противопоказан недоношенным и новорожденным. Может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у младенцев и детей до 3 лет.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка и, таким образом, может влиять на скорость всасывания одновременно принимаемых пероральных лекарственных препаратов. Этот эффект, приводящий к снижению максимальной концентрации (Cmax) и задержке медианы (tmax), наиболее выражен в начале лечения тирзепатидом.

На основании результатов исследования парацетамола, который использовался в качестве модельного лекарственного препарата для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, необходимости корректировки дозы для большинства одновременно принимаемых пероральных лекарственных средств не установлено. Однако рекомендуется отслеживать пациентов, принимающих пероральные лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале лечения тирзепатидом и после увеличения дозы. Риск замедленного действия также следует учитывать в отношении пероральных лекарственных препаратов, для которых важно быстрое действие.

Парацетамол

После однократного применения тирзепатида в дозе 5 мг Cmax парацетамола в плазме снижалась на 50 %, а tmax задерживалась на 1 час. Влияние тирзепатида на пероральную абсорбцию парацетамола находится в зависимости от дозы и времени. При применении низких доз (0,5 и 1,5 мг) наблюдалось лишь незначительное изменение концентрации парацетамола. После применения четырех последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияния на Cmax и tmax парацетамола не наблюдалось. Влияние на общую концентрацию (AUC) отсутствовало. При одновременном применении тирзепатида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Пероральные контрацептивы

Прием комбинированного перорального контрацептива (0,035 мг этинилэстрадиола + 0,25 мг норгестимата, пропрепарата норэлгестромина) в присутствии однократной дозы тирзепатида (5 мг) приводил к снижению Cmax перорального контрацептива и площади под фармакокинетической кривой (AUC). Показатель Cmax этинилэстрадиола снижался на 59 %, а AUC – на 20 % при задержке tmax на 4 часа. Показатель Cmax норэлгестромина снижался на 55 %, а AUC – на 23 % при задержке tmax на 4,5 часа. Показатель Cmax норгестимата снижался на 66 %, а AUC – на 20 % при задержке tmax на 2,5 часа. Данное снижение концентрации после однократного применения тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении тирзепатида беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Тирзепатид не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Информация о выделении тирзепатида с грудным молоком отсутствует. Не может быть исключен риск для новорожденного ребенка. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии тирзепатидом/воздержании от нее, исходя из пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Действие тирзепатида на фертильность у людей неизвестно. Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого вредного воздействия на фертильность.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Тирзепатид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами. При совместном применении с препаратами сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортным средством и работе с механизмами (см. раздел 4.4).

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В 10 завершенных исследованиях III фазы 7925 пациентов получали тирзепатид отдельно или совместно с другими глюкозоснижающими препаратами. Наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями были желудочно-кишечные расстройства. Данные нежелательные реакции в целом имели преимущественно легкую или умеренную степени тяжести. Частота возникновения тошноты, диареи и рвоты была выше при повышении дозы и снижались с течением времени (см. разделы 4.2 и 4.4).

Реакции гиперчувствительности

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований СД2 сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид, иногда тяжелых (например, крапивница и экзема); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2 % пациентов, получавших тирзепатид, в сравнении с 1,7 % пациентов, получавших плацебо. При применении тирзепатида о случаях анафилактической реакции и ангионевротическом отеке сообщалось редко.

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований сообщалось о реакциях гиперчувствительности на тирзепатид у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него, иногда тяжелых (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0 % пациентов, принимавших тирзепатид, в сравнении с 2,3 % пациентов, принимавших плацебо.

Гипогликемия у пациентов с СД2

Исследования по СД2

Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы в крови < 3,0 ммоль/л (< 54 мг/дл)) или тяжелая гипогликемия (требующая помощи другого лица) наблюдалась у 10 – 14 % (0,14 – 0,16 явлений/пациент-год) пациентов при применении тирзепатида, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины и у 14 – 19 % (0,43 – 0,64 событий/пациент-год) пациентов, при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.

Частота клинически значимых случаев гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или совместно с другими пероральными противодиабетическими препаратами составляла до 0,04 событий/пациент-год (см. подраздел «Табличное резюме нежелательных реакций» и разделы 4.2, 4.4 и 5.1).

В клинических исследованиях фазы III у 10 (0,2 %) пациентов отмечено 12 эпизодов тяжелой гипогликемии. Из этих 10 пациентов 5 (0,1 %) пациентов получали терапию препаратом инсулин гларгин или сульфонилмочевиной, у каждого пациента было по 1 эпизоду.

Исследования по контролю массы тела

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы контроля массы тела были зарегистрированы случаи гипогликемии (уровень глюкозы в крови < 3,0 ммоль/л

(< 54 мг/дл)) у 4,2 % пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,3 % пациентов, получавших плацебо. В данном исследовании у пациентов, получавших тирзепатид в комбинации с препаратами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), частота гипогликемии была выше (10,3 %) по сравнению с пациентами, получавшими тирзепатид и не получавшими сульфонилмочевину (2,1 %).

Ни одного случая тяжелой степени гипогликемии зарегистрировано не было.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы желудочно-кишечные расстройства увеличивались в зависимости от дозы применения тирзепатида в дозе 5 мг (37,1 %), 10 мг (39,6 %) и 15 мг (43,6 %) в сравнении с плацебо (20,4 %). Тошнота наблюдалась у 12,2 %, 15,4 % и 18,3 % по сравнению с 4,3 %, а диарея – у 11,8 %, 13,3 % и 16,2 % по сравнению с 8,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (74 %) или умеренной (23,3 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.

В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (3,0 %), 10 мг (5,4 %) и 15 мг (6,6 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,4 %).

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него показатели желудочно-кишечных расстройств повышались при применении тирзепатида в дозе 5 мг (51,3 %), 10 мг (55,2 %) и 15 мг (55,6 %) в сравнении с плацебо (28,5 %). Тошнота наблюдалась у 22,1 %, 28,8 % и 27,9 % по сравнению с 8,3 %, а диарея у 16,9 %, 19,3 % и 21,7 % по сравнению с 8,0 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно в сравнении с плацебо. Нежелательные реакции со стороны ЖКТ были преимущественно легкой (63 %) или умеренной (32,6 %) степени тяжести. Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и уменьшалась в динамике.

В группах, получавших тирзепатид в дозе 5 мг (2,0 %), 10 мг (4,5 %) и 15 мг (4,3 %), больше пациентов полностью прекратили применение препарата из-за желудочно-кишечных явлений по сравнению с группой плацебо (0,5 %).

Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него общая частота развития холецистита и острого холецистита составила 0,5 % и 0 % для принимавших тирзепатид и плацебо, соответственно.

По результатам ряда плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него об остром заболевании желчного пузыря сообщили 1,6 % пациентов, принимавших тирзепатид, и 1,0 % пациентов, принимавших плацебо. Эти острые явления в желчном пузыре были прямо пропорциональны снижению веса.

Иммуногенность

У 5025 пациентов, получавших тирзепатид, в клинических исследованиях III фазы при СД2 оценивали наличие антител к лекарственному препарату (АЛП). Из них у 51,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 38,3 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 1,9 % и 2,1 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1 соответственно, а у 0,9 % и 0,4 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно. Данных об изменении фармакокинетических (ФК) параметров или влиянии на эффективность тирзепатида, связанных с развитием АЛП получено не было.

У 6206 пациентов, получавших тирзепатид, с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него в клинических исследованиях фазы III оценивалось наличие АЛП. Из них у 56,1 % развились потенциально связанные с проводимым лечением АЛП в течение периода лечения. У 43,1 % обследованных пациентов потенциально связанные с проводимым лечением АЛП были персистирующими (АЛП присутствовали в течение 16 и более недель). У 2,2 % и 2,4 % имелись нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 соответственно, а у 0,8 % и 0,3 % имелись нейтрализующие антитела к нативному ГИП и ГПП-1 соответственно.

Частота сердечных сокращений

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3 – 5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.

Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 2,1 %, 3,8 % и 2,9 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 2,1 % при применении плацебо.

Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида в сравнении с плацебо (среднее увеличение от 1,4 мс до 3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % и 3 % соответственно) не наблюдалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловило максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 3 – 5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, принимавших плацебо, составило 1 удар в минуту.

Процент пациентов, у которых наблюдалось изменение исходной частоты сердечных сокращений > 20 ударов в минуту в течение 2 или более последовательных визитов, составил 1,0 %, 2,4 % и 3,3 % при применении тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7 % при применении плацебо.

Небольшое среднее увеличение PR-интервала наблюдалось при применении тирзепатида и плацебо (среднее увеличение от 0,3 до 1,3 мс и на 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмии и нарушений проводимости сердца при лечении тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо (3,9 %, 3,1 %, 3,6 % и 3,3 % соответственно) не наблюдалось.

Реакции в месте введения

В плацебо-контролируемых исследованиях СД2 III фазы частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (3,2 %) по сравнению с плацебо (0,4 %).

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него частота встречаемости реакции в месте введения была выше при применении тирзепатида (7,2 %) по сравнению с плацебо (1,8 %).

В исследованиях III фазы наиболее распространенными признаками и симптомами реакций в месте введения являлись – эритема и зуд. Максимальная тяжесть реакций в месте введения у пациентов была легкой (91 %) или умеренной (9 %). Реакции в месте введения не были расценены как серьезные.

Ферменты поджелудочной железы

В ходе плацебо-контролируемых исследований СД2 III фазы лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 33 до 38 % и липазы от 31 до 42 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 4 %, изменения уровня липазы не наблюдалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ 27 кг/м2 при СД2 или без него лечение тирзепатидом обусловливало среднее увеличение панкреатической амилазы от 20 до 24 % и липазы от 29 до 35 % по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось увеличение уровня амилазы по сравнению с исходным уровнем на 3,8 % и липазы на 5,3 %.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях при применении лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

4.9. Передозировка

Симптомы

У пациентов могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту.

Лечение

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение согласно клиническим проявлениям и симптомам пациента. Специфический антидот при передозировке тирзепатида отсутствует. При данных симптомах может потребоваться длительный период наблюдения и лечения, учитывая период полувыведения тирзепатида (около 5 дней).

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства, кроме инсулинов; другие гипогликемические средства, кроме инсулинов.

Код ATХ: A10BX16.

Механизм действия

Тирзепатид является агонистом рецепторов ГИП и ГПП-1 длительного действия. Оба рецептора присутствуют на - и -эндокринных клетках поджелудочной железы, сердца, сосудистой системы, иммунных клетках (лейкоцитах), в кишечнике и почках. Рецепторы ГИП также присутствуют на адипоцитах.

Кроме того, рецепторы ГИП и ГПП-1 экспрессируются в областях мозга, участвующих в регуляции аппетита.

Тирзепатид обладает высокой селективностью в отношении рецепторов ГИП и ГПП-1 человека. Тирзепатид обладает высокой аффинностью к рецепторам как ГИП, так и ГПП-1. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГИП аналогична активности нативного гормона ГИП. Активность тирзепатида в отношении рецептора ГПП-1 ниже по сравнению с нативным гормоном ГПП-1.

Контроль гликемии

Тирзепатид улучшает контроль гликемии за счет снижения концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи у пациентов с СД2 за счет нескольких механизмов. Регуляция аппетита и энергетический обмен

Тирзепатид снижает массу тела и массу жира в организме. Механизмы, связанные с уменьшением массы тела и жировой массы включают в себя снижение потребления пищи за счет регуляции аппетита. По данным клинических исследований, тирзепатид снижает потребление энергии и аппетит за счет усиления чувства сытости и насыщения, а также притупления чувства голода.

Фармакодинамические эффекты

Секреция инсулина

Тирзепатид повышает чувствительность -клеток поджелудочной железы к глюкозе. Он обеспечивает глюкозозависимое усиление первой и второй фазы секреции инсулина.

В ходе клэмп-исследования (конфокальная лазерная эндомикроскопия) гипергликемии у пациентов с СД2 тирзепатид сравнивали с плацебо и селективным агонистом рецептора ГПП-1 семаглутидом в дозе 1 мг в отношении секреции инсулина. Тирзепатид в дозе 15 мг повышал скорость секреции инсулина первой и второй фазы на 466 % и 302 % от исходного уровня соответственно. При применении плацебо изменений в скорости секреции инсулина в первой и второй фазах не наблюдалось.

Чувствительность к инсулину

Тирзепатид повышает чувствительность к инсулину.

Тирзепатид в дозе 15 мг повышал чувствительность всего организма к инсулину на 63 %, что измерялось по М-значению, показателю поглощения глюкозы тканями с применением гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода. М-значение при применении плацебо не изменялось.

Тирзепатид снижает массу тела у пациентов с ожирением и избыточной массой тела, а также у пациентов с СД2 (независимо от массы тела), что может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Сокращение потребления пищи при применении тирзепатида способствует снижению массы тела. Снижение массы тела в основном обусловлено уменьшением жировой массы.

Концентрация глюкагона

Тирзепатид снижал концентрацию глюкагона натощак и после приема пищи глюкозозависимым образом. Тирзепатид в дозе 15 мг снижал концентрацию глюкагона натощак на 28 % и AUC глюкагона после приема смешанной пищи на 43 % по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо.

Опорожнение желудка

Тирзепатид задерживает опорожнение желудка, что может замедлять поглощение глюкозы после еды и оказывать положительное влияние на постпрандиальную гликемию. Задержка опорожнения желудка, вызванная тирзепатидом, уменьшается в динамике.

Клиническая эффективность и безопасность

СД2

Безопасность и эффективность тирзепатида оценивали в ходе пяти глобальных рандомизированных контролируемых исследованиях III фазы (SURPASS 1-5), основной целью которых был контроль гликемии. В исследованиях приняли участие 6263 пациентов с СД2, получавших терапию (4199 пациентов получали лечение тирзепатидом). Вторичные цели включали контроль массы тела, процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса, уровень глюкозы в сыворотке натощак и процент пациентов, достигших целевого показателя гликированного гемоглобина (HbA1c). Во всех пяти исследованиях III фазы оценивался тирзепатид в дозах 5, 10 и 15 мг. Все пациенты, получавшие тирзепатид, начинали лечение с дозы 2,5 мг в течение 4 недель. Затем дозу тирзепатида увеличивали на 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы.

В качестве основной цели в ходе всех исследований лечение тирзепатидом продемонстрировало устойчивое, статистически значимое и клинически значимое снижение уровня HbA1с по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с лечением плацебо или активным контрольным лечением (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларгин) на период до 1 года. В одном из исследований указанные эффекты сохранялись до 2 лет. Также было продемонстрировано статистически значимое и клинически значимое снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем. Результаты исследований III фазы представлены ниже на основе полученных данных о лечении без применения неотложной терапии в модифицированной популяции начавших лечение пациентов (mITT), состоящей из всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата, за исключением пациентов, прекративших лечение в рамках исследования вследствие ошибочного включения в исследование.

SURPASS-1 – Монотерапия

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 478 пациентов с неадекватным контролем гликемии с помощью диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг,

10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 54 года, 52 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 5 лет, а средний ИМТ составлял 32 кг/м2 (таблица 2, рисунок 1).

Таблица 2. SURPASS-1: результаты на неделе 40

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

121

121

120

113

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

7,97

7,88

7,88

8,08

Изменение от исходного уровня

-1,87##

-1,89##

-2,07##

+0,04

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-1,91**

[-2,18, -1,63]

-1,93**

[-2,21, -1,65]

-2,11**

[-2,39, -1,83]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

63,6

62,6

62,6

64,8

Изменение от исходного уровня

-20,4##

-20,7##

-22,7##

+0,4

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-20,8**

[-23,9, -17,8]

-21,1**

[-24,1, -18,0]

-23,1**

[-26,2, -20,0]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

86,8**

91,5**

87,9**

19,6

6,5 %

81,8††

81,4††

86,2††

9,8

< 5,7 %

33,9**

30,5**

51,7**

0,9

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

8,5

8,5

8,6

8,6

Изменение от исходного уровня

-2,4##

-2,6##

-2,7##

+0,7#

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-3,13**

[-3,71, -2,56]

-3,26**

[-3,84, -2,69]

-3,45**

[-4,04, -2,86]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

153,7

152,6

154,6

155,2

Изменение от исходного уровня

-43,6##

-45,9##

-49,3##

+12,9#

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-56,5**

[-66,8, -46,1]

-58,8**

[-69,2, -48,4]

-62,1**

[-72,7, -51,5]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

87,0

85,7

85,9

84,4

Изменение от исходного уровня

-7,0##

-7,8##

-9,5##

-0,7

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-6,3**

[-7,8, -4,7]

-7,1**

[-8,6, -5,5]

-8,8**

[-10,3, -7,2]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

66,9††

78,0††

76,7††

14,3

10 %

30,6††

39,8††

47,4††

0,9

15 %

13,2†

17,0†

26,7†

0,0

*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

#p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 1. Средний показатель HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40

SURPASS-2 – Комбинированная терапия с метформином

В открытом двойном слепом исследовании с использованием препарата сравнения (в отношении назначения дозы тирзепатида) в течение 40 недель 1879 пациентов были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или семаглутида в дозе 1 мг один раз в неделю, в обоих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, 47 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя продолжительность диабета у пациентов составляла 9 лет, а средний ИМТ составлял 34 кг/м2 (таблица 3, рисунок 2).

Таблица 3. SURPASS-2: результаты на неделе 40

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Семаглутид

1 мг

Модифицированная ITT популяция (n)

470

469

469

468

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,33

8,31

8,25

8,24

Изменение от исходного уровня

-2,09##

-2,37##

-2,46##

-1,86##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-0,23**

[-0,36, -0,10]

-0,51**

[-0,64, -0,38]

-0,60**

[-0,73, -0,47]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

67,5

67,3

66,7

66,6

Изменение от исходного уровня

-22,8##

-25,9##

-26,9##

-20,3##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-2,5**

[-3,9, -1,1]

-5,6**

[-7,0, -4,1]

-6,6**

[-8,0, -5,1]

N/A

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

85,5*

88,9**

92,2**

81,1

6,5 %

74,0†

82,1††

87,1††

66,2

< 5,7 %

29,3††

44,7**

50,9**

19,7

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,67

9,69

9,56

9,49

Изменение от исходного уровня

-3,11##

-3,42##

-3,52##

-2,70##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-0,41†

[-0,65, -0,16]

-0,72††

[-0,97, -0,48]

-0,82††

[-1,06, -0,57]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

174,2

174,6

172,3

170,9

Изменение от исходного уровня

-56,0##

-61,6##

-63,4##

-48,6##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-7,3†

[-11,7, -3,0]

-13,0††

[-17,4, -8,6]

-14,7††

[-19,1, -10,3]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

92,6

94,9

93,9

93,8

Изменение от исходного уровня

-7,8##

-10,3##

-12,4##

-6,2##

Различие с семаглутидом

[95 % ДИ]

-1,7**

[-2,6, -0,7]

-4,1**

[-5,0, -3,2]

-6,2**

[-7,1, -5,3]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

68,6†

82,4††

86,2††

58,4

10 %

35,8††

52,9††

64,9††

25,3

15 %

15,2†

27,7††

39,9††

8,7

*p <0,05, ** p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с 1 мг семаглутида, без поправки на множественность.

# p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 2. Средний показатель HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40

SURPASS-3 — комбинированная терапия с метформином с SGLT2i или без него

В открытом исследовании с активным препаратом сравнения в течение 52 недель 1444 пациента были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или препарата инсулин деглудек, в обоих группах пациенты получали препарат в сочетании с метформином, с SGLT2i или без него. У 32 % пациентов применялся SGLT2i на исходном уровне. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 8 лет, средний ИМТ – 34 кг/м2, средний возраст – 57 лет, 56 % из них составляли мужчины.

Пациенты, получавшие препарат инсулин деглудек, начинали с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин деглудек на неделе 52 составила 49 единиц/сутки (таблица 4, рисунок 3).

Таблица 4. SURPASS-3: результаты на 52 неделе

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Титрованный инсулин деглудек

Модифицированная ITT популяция (n)

358

360

358

359

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,17

8,19

8,21

8,13

Изменение от исходного уровня

-1,93##

-2,20##

-2,37##

-1,34##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95 % ДИ]

-0,59**

[-0,73, -0,45]

-0,86**

[-1,00, -0,72]

-1,04**

[-1,17, -0,90]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

65,8

66,0

66,3

65,4

Изменение от исходного уровня

-21,1##

-24,0##

-26,0##

-14,6##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95 % ДИ]

-6,4**

[-7,9, -4,9]

-9,4**

[-10,9, -7,9]

-11,3**

[-12,8, -9,8]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

82,4**

89,7**

92,6**

61,3

6,5 %

71,4††

80,3††

85,3††

44,4

< 5,7 %

25,8††

38,6††

48,4††

5,4

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,54

9,48

9,35

9,24

Изменение от исходного уровня

-2,68##

-3,04##

-3,29##

-3,09##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95% ДИ]

0,41† [0,14, 0,69]

0,05

[-0,24, 0,33]

-0,20

[-0,48, 0,08]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

171,8

170,7

168,4

166,4

Изменение от исходного уровня

-48,2##

-54,8##

-59,2##

-55,7##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95% ДИ]

7,5† [2,4, 12,5]

0,8

[-4,3, 5,9]

-3,6

[-8,7, 1,5]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

94,5

94,3

94,9

94,2

Изменение от исходного уровня

-7,5##

-10,7##

-12,9##

+2,3##

Различие с препаратом инсулин деглудек [95 % ДИ]

-9,8**

[-10,8, -8,8]

-13,0**

[-14,0, -11,9]

-15,2**

[-16,2, -14,2]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

66,0††

83,7††

87,8††

6,3

10 %

37,4††

55,7††

69,4††

2,9

15 %

12,5††

28,3††

42,5††

0,0

*p <0,05, ** p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин деглудек, без поправки на множественность.

# p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 3. Среднее значение HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52

Непрерывный мониторинг глюкозы

При оценке 24-часовых профилей глюкозы у 243 пациентов, регистрируемых с помощью слепого непрерывного мониторинга глюкозы, было показано, что у пациентов, получавших тирзепатид в течение 52 недель (в дозе 10 мг и 15 мг), продолжительность удержания уровня значения глюкозы в нормальном диапазоне (71–140 мг/дл, 3,9–7,8 ммоль/л) была значимо выше чем у пациентов, получавших инсулин деглудек (73 % и 48 % соответственно).

SURPASS-4 – Комбинированная терапия с 1-3 пероральными противодиабетическими лекарственными средствами: метформин, сульфонилмочевины или SGLT2i

В открытом исследовании с активным препаратом сравнения продолжительностью до 104 недель (основная конечная точка – 52 недели) 2002 пациента с СД2 и повышенным риском сердечно-сосудистых явлений были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или препарата инсулин гларгин один раз в день на фоне приема метформина (95 %) и/или сульфонилмочевины (54 %), и/или SGLT2i (25 %). На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 12 лет, средний ИМТ – 33 кг/м2, средний возраст – 64 года, 63 % из них составляли мужчины. Пациенты, получавшие препарат инсулин гларгин, начинали применение с дозы 10 единиц/сутки, которую корректировали с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 52 составила 44 единиц/сутки (таблица 5, рисунок 4).

Таблица 5. SURPASS-4: результаты на неделе 52

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Титрованный инсулин гларгин

Модифицированная ITT популяция (n)

328

326

337

998

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,52

8,60

8,52

8,51

Изменение от исходного уровня

-2,24##

-2,43##

-2,58##

-1,44##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

-0,80**

[-0,92, -0,68]

-0,99**

[-1,11, -0,87]

-1,14**

[-1,26, -1,02]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

69,6

70,5

69,6

69,5

Изменение от исходного уровня

-24,5##

-26,6##

-28,2##

-15,7##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

-8,8**

[-10,1, -7,4]

-10,9**

[-12,3, -9,6]

-12,5**

[-13,8, -11,2]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

81,0**

88,2**

90,7**

50,7

6,5 %

66,0††

76,0††

81,1††

31,7

< 5,7 %

23,0††

32,7††

43,1††

3,4

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,57

9,75

9,67

9,37

Изменение от исходного уровня

-2,80##

-3,06##

-3,29##

-2,84##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

0,04

[-0,22, 0,30]

-0,21

[-0,48, 0,05]

-0,44††

[-0,71, -0,18]

–

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

172,3

175,7

174,2

168,7

Изменение от исходного уровня

-50,4##

-54,9##

-59,3##

-51,4##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

1,0

[-3,7, 5,7]

-3,6

[-8,2, 1,1]

-8,0††

[-12,6, -3,4]

–

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

90,3

90,7

90,0

90,3

Изменение от исходного уровня

-7,1##

-9,5##

-11,7##

+1,9##

Различие с препаратом инсулин гларгин

[95 % ДИ]

-9,0**

[-9,8, -8,3]

-11,4**

[-12,1, -10,6]

-13,5**

[-14,3, -12,8]

–

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

62,9††

77,6††

85,3††

8,0

10 %

35,9††

53,0††

65,6††

1,5

15 %

13,8††

24,0††

36,5††

0,5

*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с препаратом инсулин гларгин, без поправки на множественность.

#p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 4. Среднее значение HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 52

SURPASS-5 — комбинированная терапия с титрованным базальным инсулином, с приемом метформина или без него

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в течение 40 недель 475 пациентов с несоответствующим контролем гликемии, принимавшие препарат инсулин гларгин на фоне приема метформина или без него, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Дозы препарата инсулин гларгин корректировались с использованием алгоритма для достижения целевого уровня глюкозы в крови натощак <5,6 ммоль/л. На исходном уровне у пациентов имелась средняя продолжительность диабета в течение 13 лет, средний ИМТ – 33 кг/м2, средний возраст – 61 год, 56 % из них составляли мужчины. Общая расчетная медианная доза препарата инсулин гларгин на исходном уровне составляла 34 единицы/сутки. Средняя доза препарата инсулин гларгин на неделе 40 составила 38, 36, 29 и 59 единиц/сутки для тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо соответственно (таблица 6, рисунок 5).

Таблица 6. SURPASS-5: результаты на неделе 40

Тирзепатид 5 мг

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

116

118

118

119

HbA1c (%)

Исходный уровень (среднее)

8,29

8,34

8,22

8,39

Изменение от исходного уровня

-2,23##

-2,59##

-2,59##

-0,93##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-1,30**

[-1,52, -1,07]

-1,66**

[-1,88, -1,43]

-1,65**

[-1,88, -1,43]

-

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень (среднее)

67,1

67,7

66,4

68,2

Изменение от исходного уровня

-24,4##

-28,3##

-28,3##

-10,2##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-14,2**

[-16,6, -11,7]

-18,1**

[-20,6, -15,7]

-18,1**

[-20,5, -15,6]

-

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

93,0**

97,4**

94,0**

33,9

6,5 %

80,0††

94,7††

92,3††

17,0

< 5,7 %

26,1††

47,8††

62,4††

2,5

Глюкоза сыворотки крови натощак (ммоль/л)

Исходный уровень (среднее)

9,00

9,04

8,91

9,13

Изменение от исходного уровня

-3,41##

-3,77##

-3,76##

-2,16##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-1,25**

[-1,64, -0,86]

-1,61**

[-2,00, -1,22]

-1,60**

[-1,99, -1,20]

-

Глюкоза сыворотки крови натощак (мг/дл)

Исходный уровень (среднее)

162,2

162,9

160,4

164,4

Изменение от исходного уровня

-61,4##

-67,9##

-67,7##

-38,9##

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-22,5**

[-29,5, -15,4]

-29,0**

[-36,0, -22,0]

-28,8**

[-35,9, -21,6]

-

Масса тела (кг)

Исходный уровень (среднее)

95,5

95,4

96,2

94,1

Изменение от исходного уровня

-6,2##

-8,2##

-10,9##

+1,7#

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-7,8**

[-9,4, -6,3]

-9,9**

[-11,5, -8,3]

-12,6**

[-14,2, -11,0]

-

Пациенты (%), достигшие потери массы тела

5 %

53,9††

64,6††

84,6††

5,9

10 %

22,6††

46,9††

51,3††

0,9

15 %

7,0†

26,6†

31,6††

0,0

*p <0,05, **p <0,001 в отношении превосходства, с поправкой на множественность.

†p <0,05, ††p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

#p <0,05, ## p <0,001 по сравнению с исходным уровнем, без поправки на множественность.

Рисунок 5. Средний показатель HbA1c (%) и средняя масса тела (кг) от исходного уровня до недели 40

Контроль массы тела

В трех международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4) проводилась оценка эффективности и безопасности тирзепатида в отношении контроля веса в сочетании со снижением потребления калорий и повышением физической активностью у пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) или избыточной массой тела (ИМТ 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и по меньшей мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом (например, дислипидемия, которую лечат или не лечат, гипертония, обструктивное апноэ сна или сердечно-сосудистые заболевания), а также с преддиабетом или нормогликемией, но без сахарного диабета 2 типа. В исследования было включено 3900 взрослых пациентов, из которых 2518 по результатам рандомизации получали тирзепатид.

Терапия тирзепатидом продемонстрировала клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с плацебо. Кроме того, в исследовании SURMOUNT-1 более высокий процент пациентов достигал снижения веса 5 %, 10 %, 15 % и 20 % при применении тирзепатида по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность тирзепатида для контроля веса у пациентов с СД2 оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (SURMOUNT-2) и в подгруппе пациентов с ИМТ 27 кг/м2 в рамках пяти рандомизированных исследованиях фазы III (SURPASS-1 – 5). В эти исследования были включены 6330 пациентов с ИМТ 27 кг/м2 (4249 рандомизированы для лечения тирзепатидом). В исследовании SURMOUNT-2 лечение тирзепатидом продемонстрировало клинически значимое и устойчивое снижение веса по сравнению с группой плацебо. Доля пациентов, достигших 5 %, 10 %, 15 % и 20 % снижения веса при лечении тирзепатидом, была значимо больше по сравнению с таковой в группе плацебо. Анализ подгрупп пациентов с ожирением или избыточным весом в исследованиях SURPASS (составляющих 86 % от общей популяции исследований SURPASS 1 – 5) показал устойчивое снижение веса, а также более высокий процент пациентов, достигших целевых показателей снижения веса по сравнению с активным препаратом сравнения/плацебо.

Во всех исследованиях SURMOUNT использовалась та же схема повышения дозы тирзепатида, что и в исследовании SURPASS (начиная с 2,5 мг в течение 4 недель, затем доза препарата увеличивалась с шагом 2,5 мг каждые 4 недели до достижения назначенной дозы).

SURMOUNT-1

В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в течение 72 недель приняли участие 2539 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) или избыточным весом (ИМТ 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и по крайней мере c одним сопутствующим заболеванием, связанным с массой тела, были рандомизированы в группы с применением тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо. Всем пациентам была рекомендована диета с пониженным содержанием калорий и повышенная физическая активность на протяжении всего исследования. На начало исследования средний возраст пациентов составлял 45 лет, доля женщин 67,5 %, доля пациентов с преддиабетом 40,6 %. Средний ИМТ в начале исследования составлял – 38 кг/м2 (таблица 7, рисунок 6).

Таблица 7. SURMOUNT-1: результаты на неделе 72

Тирзепатид

5 мг

Тирзепатид

10 мг

Тирзепатид

15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

630

636

630

643

Масса тела

Исходный уровень (кг)

102,9

105,9

105,5

104,8

Изменение от исходного уровня (%)

-16,0††

-21,4††

-22,5††

-2,4

Отличие (%) от плацебо [95 % ДИ]

-13,5**

[-14,6, -12,5]

-18,9**

[-20,0, -17,8]

-20,1**

[-21,2, -19,0]

–

Изменение (кг) от исходного уровня

-16,1††

-22,2††

-23,6††

-2,4††

Отличие (кг) от плацебо [95 % ДИ]

-13,8##

[-15,0, -12,6]

-19,8##

[-21,0, -18,6]

-21,2##

[-22,4, -20,0]

–

Пациенты (%), достигшие снижения массы тела

5 %

89,4**

96,2**

96,3**

27,9

10 %

73,4##

85,9**

90,1**

13,5

15 %

50,2##

73,6**

78,2**

6,0

20 %

31,6##

55,5**

62,9**

1,3

Окружность талии (см)

Исходный уровень

113,2

114,9

114,4

114,0

Изменение от исходного уровня

-14,6††

-19,4††

-19,9††

-3,4††

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-11,2##

[-12,3, -10,0]

-16,0**

[-17,2, -14,9]

-16,5**

[-17,7, -15,4]

–

††p <0,001 по сравнению с исходным уровнем.

**p <0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p <0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 6. Среднее изменение массы тела (%) с исходного уровня до недели 72

В исследовании SURMOUNT-1 дозы тирзепатида по 5 мг, 10 мг и 15 мг для разных пациентов приводили по сравнению с плацебо к значительному улучшению систолического артериального давления (-8,1 мм рт. ст. в сравнении с -1,3 мм рт. ст.), триглицеридов (-27,6 % в сравнении с -6,3 %), холестерина липопротеинов невысокой плотности (-11,3 % в сравнении с -1,8 %), холестерина липопротеинов высокой плотности (7,9 % в сравнении с 0,3 %) и концентрации инсулина натощак (-46,9 % в сравнении с -9,7 %).

Среди пациентов с преддиабетом на исходном уровне (N = 1032) в исследовании SURMOUNT-1 95,3 % пациентов, получавших тирзепатид, пришли к нормогликемии на 72 неделе по сравнению с 61,9 % пациентов в группе плацебо.

SURMOUNT-2

В 72-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 938 взрослых пациентов с ожирением (ИМТ 30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и СД2 были рандомизированы в группу с применением тирзепатида 10 мг или 15 мг один раз в неделю или в группу плацебо. Пациенты, имеющие уровень HbA1c 7–10 %, включенные в исследование, получали лечение либо только диетой и физическими упражнениями, либо одним или несколькими пероральными антигипергликемическими препаратами. Всем пациентам было рекомендовано снижение калорийности рациона и увеличение физической активности на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов составил 54 года, 51 % – женщины. Средний ИМТ в начале исследования был 36,1 кг/м2 (таблица 8, рисунок 7).

Таблица 8. SURMOUNT-2: результаты на неделе 72

Тирзепатид 10 мг

Тирзепатид 15 мг

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

312

311

315

Масса тела

Исходный уровень (кг)

101,1

99,5

101,7

Изменение от исходного уровня (%)

-13,4††

-15,7††

-3,3††

Отличие (%) от плацебо [95 % ДИ]

-10,1**

[-11,5, -8,8]

-12,4**

[-13,7, -11,0]

–

Изменение (кг) от исходного уровня

-13,5††

-15,6††

-3,2

Отличие (кг) от плацебо [95 % ДИ]

-10,3##

[-11,7, -8,8]

-12,4##

[-13,8,-11,0]

–

Пациенты (%), достигшие снижения массы тела

5 %

81,6**

86,4**

30,5

10 %

63,4**

69,6**

8,7

15 %

41,4**

51,8**

2,6

20 %

23,0**

34,0**

1,0

Окружность талии (см)

Исходный уровень

114,3

114,6

116,1

Изменение от исходного уровня

-11,2††

-13,8††

-3,4††

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-7,8**

[-9,2, -6,4]

-10,4**

[-11,8, -8,9]

–

HbA1c (ммоль/моль)

Исходный уровень

64,1

64,7

63,4

Изменение от исходного уровня

-23,4††

-24,3††

-1,8†

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-21,6**

[-23,5, -19,6]

-22,5**

[-24,4, -20,6]

–

HbA1c (%)

Исходный уровень

8,0

8,1

8,0

Изменение от исходного уровня

-2,1††

-2,2††

-0,2†

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-2,0**

[-2,2, -1,8]

-2,1**

[-2,2, -1,9]

–

Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c

< 7 %

90,0**

90,7**

29,3

6,5 %

84,1**

86,7**

15,5

< 5,7 %

50,2**

55,3**

2,8

ФСГ (ммоль/л)

Исходный уровень

8,8

9,0

8,7

Изменение от исходного уровня

-2,7††

-2,9††

-0,1

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-2,6**

[-2,9, -2,3]

-2,7**

[-3,1, -2,4]

–

ФСГ (мг/дл)

Исходный уровень

157,8

161,5

156,7

Изменение от исходного уровня

-49,2††

-51,7††

-2,4

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-46,8**

[-52,7, -40,9]

-49,3**

[-55,2, -43,3]

–

†p < 0,05 по сравнению с исходным уровнем.

††p < 0,001 по сравнению с исходным уровнем.

**p < 0,001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p < 0,001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 7. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня до 72-й недели

В исследовании SURMOUNT-2 в группах пациентов, получавших тирзепатид в дозах 10 мг и 15 мг наблюдалось значительное улучшение показателей систолического артериального давления (-7,2 мм рт. ст. против -1,0 мм рт. ст.), триглицеридов (-28,6 % против -5,8 %), не-ЛПВП (-6,6 % против 2,3 %) и ЛПВП (8,2 % против 1,1 %) по сравнению с плацебо.

SURMOUNT-3

В рамках 84-недельного исследования, 806 взрослых пациентов с ожирением

(ИМТ > 30 кг/м2) или с избыточным весом (ИМТ от > 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, в течение 12 недель перед исследованием участвовали в подготовительном этапе, включающем низкокалорийную диету (1200–1500 ккал/день), повышенную физическую активность и частое консультирование по вопросам пищевого поведения. По окончании 12-недельного подготовительного периода 579 пациентов, достигших снижения веса более чем на 5,0 %, были рандомизированы в группу тирзепатида в максимально переносимой дозе (МПД) 10 мг или 15 мг один раз в неделю или плацебо в течение 72 недель (двойное слепое исследование). Пациенты соблюдали диету с пониженным содержанием калорий и повышенной физической активностью на протяжении всего исследования. Средний возраст пациентов на момент рандомизации составлял 46 лет, 63 % – женщины. Средний ИМТ на момент рандомизации составлял 35,9 кг/м2 (таблица 9, рисунок 8).

Таблица 9. SURMOUNT-3: результаты на неделе 72

Тирзепатид МПД

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n)

287

292

Масса тела

Базовая линия1 (кг)

102,3

101,3

Изменение (%) от исходного уровня1

-21,1††

3,3

Отличие (%) от плацебо [95 % ДИ]

-24,5** [-26,1, -22,8]

–

Изменение (кг) по сравнению с исходным уровнем1

-21,5††

3,5††

Отличие (кг) по сравнению с плацебо [95 % ДИ]

-25,0##

[-26,9, -23,2]

–

Пациенты (%), достигшие снижение массы тела

5 %

94,4**

10,7

10 %

88,0**

4,8

15 %

73,9**

2,1

20 %

54,9**

1,0

Пациенты (%), сохранившие 80 % массы тела, потерянной в течение 12-недельного периода введения препарата

98,6**

37,8

Окружность талии (см)

Базовая линия1

109,2

109,6

Изменение от исходного уровня1

-16,8††

1,1

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-17,9**

[-19,5, -16,3]

–

1Рандомизация (Неделя 0)

††p < 0.001 по сравнению с исходным уровнем1.

**p < 0.001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p < 0.001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 8. Среднее изменение массы тела (%) с 12-й по 72-ю недели.

SURMOUNT-4

В 88-недельном исследовании с участием 783 взрослых пациентов с ожирением

(ИМТ > 30 кг/м2) или с избыточной массой тела (ИМТ от > 27 кг/м2 до < 30 кг/м2) и как минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с избыточным весом, были включены в 36-недельный подготовительный период, включающий терапию тирзепатидом. В начале подготовительного периода средняя масса тела пациентов составляла 107,0 кг, а средний ИМТ – 38,3 кг/м2. В конце подготовительного периода 670 пациентов, достигших

МПД тирзепатида в дозе 10 мг или 15 мг, были рандомизированы для продолжения

лечения тирзепатидом один раз в неделю или перехода на плацебо в течение 52 недель (двойная слепая фаза). На протяжении всего исследования пациенты получали рекомендации по снижению калорийности рациона и увеличению физической активности. На момент рандомизации (36-я неделя) средний возраст пациентов составлял 49 лет, 71 % – женщины. Средняя масса тела на момент рандомизации составляла 85,2 кг, а средний ИМТ – 30,5 кг/м2.

Пациенты, продолжившие лечение тирзепатидом в течение дополнительных 52 недель

(в общей сложности до 88 недель), сохранили и продолжили снижение веса после первоначального снижения веса, достигнутого в течение 36 недель подготовительной фазы. Снижение веса было более значительным и клинически значимым по сравнению с группой плацебо, в которой наблюдалось значительное восстановление массы тела, потерянной во время подготовительной фазы (таблица 10 и рисунок 9). Тем не менее, наблюдаемая средняя масса тела пациентов, получавших плацебо, на 88-й неделе была ниже, чем в начале подготовительной фазы (рисунок 9).

Таблица 10. SURMOUNT-4: результаты на неделе 88

Тирзепатид МПД

Плацебо

Модифицированная ITT популяция (n) только пациенты

на 36 неделе

335

335

Масса тела

Вес (кг) на неделе 0 (исходный уровень)

106,7

107,8

Вес (кг) на 36-й неделе (рандомизация)

84,5

85,9

Изменение (%) по сравнению с 36-й неделей по 88-ю неделю

-6,7††

14,8††

Отличие (%) по сравнению с плацебо на 88-й неделе [95 % ДИ]

-21,4**

[-22,9, -20,0]

–

Изменение (кг) по сравнению с 36-й неделей по 88-ю неделю

-5,7††

11,9††

Отличие (кг) по сравнению с плацебо на 88-й неделе [95 % ДИ]

-17,6##

[-18,8, -16,4]

–

Пациенты (%), достигшие снижения массы тела с 0-й по 88-ю неделю

5 %

98,5**

69,0

10 %

94,0**

44,4

15 %

87,1**

24,0

20 %

72,6**

11,6

Пациенты (%), сохранившие на 88-й неделе > 80 %

массы тела, потерянной в течение 36-недельного периода введения препарата

93,4**

13,5

Окружность талии (см)

Исходный уровень (Неделя 0)

114,9

115,6

Рандомизация (Неделя 36)

96,7

98,2

Изменения по сравнению с рандомизацией (Неделя 36)

-4,6††

8,3††

Отличие от плацебо [95 % ДИ]

-12,9**

[-14,1, -11,7]

††p < 0.001 по сравнению с исходным уровнем.

**p < 0.001 по сравнению с плацебо, с поправкой на множественность.

##p < 0.001 по сравнению с плацебо, без поправки на множественность.

Рисунок 9. Среднее изменение массы тела (%) от исходного уровня (неделя 0) до недели 88

Риск восстановления веса до уровня >95 % от исходного веса (неделя 0) на 88-й неделе исследования

Анализ времени до наступления события показал, что продолжение лечения тирзепатидом в течение двойного слепого периода снижало риск возвращения к массе тела более 95 %, наблюдавшейся на неделе 0, для тех, кто уже потерял не менее 5 % с недели 0, примерно на 99 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,013 [95 % ДИ, 0,004 - 0,046]; p < 0,001).

Влияние на состав тканей организма

Изменения в составе тканей организма оценивали в дополнительном исследовании SURMOUNT-1 методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Результаты исследования методом ДЭРА показали, что применение тирзепатида сопровождалось более значительным снижением жировой массы по сравнению с безжировой массой тела, что привело к улучшению состава тканей организма в сравнении с плацебо через 72 недели. Более того, снижение общей жировой массы сопровождалось уменьшением количества висцерального жира. Данные результаты позволяют утверждать, что снижение общей массы тела главным образом связано с уменьшением количества жировой ткани, в том числе висцерального жира.

Улучшение физического функционирования

У пациентов с ожирением или избыточным весом без диабета, получавших тирзепатид, были продемонстрированы небольшие улучшения качества жизни, связанные со здоровьем, включая физическое функционирование. Улучшения у пациентов, принимавших тирзепатид, были более значительными, чем у получавших плацебо. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием общего Краткого опросника для оценки состояния здоровья 36v2, редакция (SF-36v2).

Обследование сердечно-сосудистой системы

Сердечно-сосудистый (СС) риск оценивали посредством метаанализа пациентов, имевших по крайней мере одно тяжелое нежелательное сердечно-сосудистое явление (ТНССЯ). Составная конечная точка ТНССЯ-4 включала смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, несмертельный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.

Согласно результатам первичного метаанализа регистрационных исследований фазы II и III у пациентов с СД2 типа всего 116 пациентов (тирзепатид: 60 [n = 4410]; все препараты сравнения: 56 [n = 2169]) прошли по крайней мере одно обследование с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с несколькими препаратами сравнения (ЧСС: 0,81; ДИ: от 0,52 до 1,26).

Дополнительный анализ был проведен специально для исследования SURPASS-4, включавшего пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Все 109 пациентов (тирзепатид: 47 [n = 995]; инсулин гларгин: 62 [n = 1000]) прошли по крайней мере одну экспертизу с подтверждением ТНССЯ-4: результаты показали, что тирзепатид не был связан с повышенным риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с препаратом инсулин гларгин (ЧСС: 0,74; ДИ: от 0,51 до 1,08).

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) в общей сложности у 27 пациентов произошло как минимум одно подтвержденное ТНССЯ (TZP: 17 (n = 2 806); плацебо: 10 (n = 1 250)); частота событий была одинаковой для плацебо и тирзепатида.

Артериальное давление

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с СД2 применение тирзепатида приводило к снижению систолического и диастолического артериального давления в среднем на 6–9 мм рт. ст. и на 3–4 мм рт. ст. соответственно. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось среднее снижение систолического и диастолического артериального давления на 2 мм рт. ст. по каждому показателю.

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы по контролю массы тела (SURMOUNT 1-3) лечение тирзепатидом привело к среднему снижению систолического и диастолического артериального давления на 7 мм рт. ст. и 4 мм рт. ст., соответственно. У пациентов, получавших плацебо, среднее снижение систолического и диастолического артериального давления составило <1 мм рт. ст.

Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак

В исследованиях SURPASS-1–5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от -2,4 ммоль/л до -3,8 ммоль/л). Значительное снижение глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем можно было наблюдать уже через 2 недели. Дальнейшее улучшение уровня глюкозы в крови натощак наблюдалось до 42 недель, затем сохранялось в течение самого длительного периода исследования – 104 недель.

Постпрандиальный уровень глюкозы

В исследованиях SURPASS 1–5 применение тирзепатида приводило к значительному снижению среднего уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи (среднее значение трех основных приемов пищи в день) по сравнению с исходным уровнем (изменения от исходного уровня до первичной конечной точки составляли от -3,35 ммоль/л до -4,85 ммоль/л).

Триглицериды

В исследованиях SURPASS 1–5 тирзепатид в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 15–19 %, 18–27 % и 21–25 % соответственно. В рамках исследования в течение 40 недель по сравнению с семаглутидом в дозе 1 мг тирзепатид в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводил к снижению уровня триглицеридов в сыворотке на 19, 24 и 25 % соответственно в сравнении со снижением на 12 % при применении семаглутида в дозе 1 мг.

В рамках плацебо-контролируемого исследования III фазы в течение 72 недель у пациентов с ожирением или избыточной массой тела без СД2 лечение тирзепатидом в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводило к снижению уровня триглицеридов в сыворотке крови на 24 %, 27 % и 31 % соответственно в сравнении со снижением на уровне 6 % при применении плацебо.

Доля пациентов, достигших уровня HbA1c < 5,7 % без клинически значимой гипогликемии

В 4 исследованиях без сочетания тирзепатида с базальным инсулином (SURPASS-1–4) от 93,6 % до 100 % пациентов достигли нормальной гликемии HbA1c < 5,7 %

( 39 ммоль/моль), визит в первичной конечной точке с лечением тирзепатидом проходил без клинически значимой гипогликемии. В исследовании SURPASS-5 у 85,9 % пациентов, принимавших тирзепатид и достигших уровня HbA1c < 5,7 % (< 39 ммоль/моль), не имелось клинически значимой гипогликемии.

Возраст, пол, раса

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, а также исходный ИМТ, HbA1c, продолжительность диабета и уровень нарушения функции почек не влияли на эффективность тирзепатида при лечении СД2.

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, регион, исходный ИМТ, а также наличие или отсутствие преддиабета не влияли на эффективность тирзепатида в отношении контроля веса.

5.2. Фармакокинетические свойства

Тирзепатид состоит из 39 аминокислот и имеет присоединенный компонент жирной двухосновной кислоты C20, который обеспечивает связывание альбумина и продлевает период полувыведения.

Абсорбция

Максимальная концентрация тирзепатида достигается через 8–72 часа после применения дозы. Равновесная экспозиция достигается через 4 недели применения один раз в неделю. Экспозиция тирзепатида усиливается пропорционально дозе.

При подкожном введении тирзепатида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция.

Абсолютная биодоступность тирзепатида при подкожном введении составила 80 %.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения тирзепатида в равновесном состоянии после подкожного введения у пациентов с СД2 составляет примерно 10,3 л, а у пациентов с ожирением – 9,7 л.

Тирзепатид имеет высокую степень связывания с альбумином плазмы (99 %).

Биотрансформация

Тирзепатид метаболизируется путем протеолиза пептидного остова, бета-окисления компонента жирной двухосновной кислоты С20 и гидролиза амида.

Элиминация

Наблюдаемый средний клиренс тирзепатида в популяции составляет около 0,06 л/ч, период полувыведения составляет около 5 дней, что позволяет применять его один раз в неделю. Тирзепатид выводится за счет метаболизма. Метаболиты тирзепатида выводятся в основном с мочой и калом. Тирзепатид в неизмененном виде в моче или кале не обнаруживается.

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела

Возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела не оказывают клинически значимого воздействия на ФК тирзепатида. По данным фармакокинетического анализа популяции, экспозиция тирзепатида увеличивается с уменьшением массы тела, однако влияние массы тела на ФК тирзепатида не представляется клинически значимым.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (легкая, умеренная, тяжелая, ТПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, клинически значимых различий не наблюдалось. Это также было продемонстрировано у пациентов как с СД2, так и с нарушением функции почек на основании данных клинических исследований.

Печеночная недостаточность

Нарушение функции печени не влияет на ФК тирзепатида. ФК тирзепатида после однократного применения 5 мг оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (легкой, умеренной, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, клинически значимых различий не наблюдалось.

Дети

Тирзепатид не изучался у пациентов детского возраста.

5.3. Данные доклинической безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Исследование канцерогенности в течение двух лет было проведено на самцах и самках крыс в дозах 0,15, 0,50 и 1,5 мг/кг (что в 0,12, 0,36 и 1,02 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) согласно AUC), вводимых подкожно два раза в неделю. Тирзепатид вызывал увеличение числа С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы) во всех дозах по сравнению с контролем. Значение этих результатов для человека неизвестно.

В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах rasH2 в течение 6 месяцев тирзепатид в дозах 1, 3 и 10 мг/кг при подкожном введении два раза в неделю не вызывал увеличения частоты возникновения гиперплазии или неоплазии С-клеток щитовидной железы во всех исследованных дозах.

Исследования с применением тирзепатида на животных не выявили прямого негативного воздействия на фертильность.

В исследованиях репродуктивной токсичности было показано, что тирзепатид вызывал замедление роста плода и отклонения развития плода при воздействии ниже максимально рекомендованной дозы для человека, по показателю AUC. У потомства наблюдалось увеличение частоты возникновения деформаций внешних, внутренних органов и скелета, а также изменения в развитии внутренних органов и скелета. У крыс и кроликов наблюдалось сокращение роста плода. Все негативные проявления в отношении репродуктивной функции наблюдались при приеме токсичных доз, кратно превышающих терапевтические.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Динатрия гидрофосфат гептагидрат

Бензиловый спирт

Глицерол

Фенол

Натрия хлорид

Хлороводородная кислота разведенная 10 % и/или натрия гидроксида раствор 10 % (для коррекции pH)

Вода для инъекций

6.2. Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

6.3. Срок годности (срок хранения)

2 года.

После первого использования

Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °С не более 30 дней.

После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) для защиты от света.

Условия хранения после первого использования лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 2,4 мл в бесцветные стеклянные картриджи нейтрального стекла (1 гидролитический класс) с плунжерами резиновыми из бромбутилкаучука, обкатанные колпачками комбинированными из алюминия с дисками резиновыми из бромбутилкаучука.

Картридж устанавливают в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций, позволяющую вносить дозы 2,5/ 5/ 7,5/ 10/ 12,5/ 15 мг/доза. На корпус каждой шприц-ручки наклеивают этикетку из пленки полипропиленовой.

По 1 предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручке для многократных инъекций и 1 пачке картонной, содержащей 4 одноразовых иглы, с листком-вкладышем, включающим инструкцию по использованию шприц-ручки, помещают в пачку из картона.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Весь оставшийся лекарственный препарата и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Иглы и другие отходы должны утилизироваться согласно местным нормативным требованиям.

Пациенту следует рекомендовать выбрасывать иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без присоединенной иглы. Это поможет предотвратить закупорку игл, заражение, развитие инфекции, вытекание раствора и введение неверной дозы препарата.

Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования.

Указания относительно режима дозирования и способа применения препарата см. в разделе 4.2.

Инструкция по использованию шприц-ручек

Пен-инъектор представляет собой предварительно заполненную одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций (далее «Шприц-ручка»), содержащую гипогликемическое средство, аналог глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) – тирзепатид.

Седжаро (2,5 мг/доза; 5 мг/доза; 7,5 мг/доза; 10 мг/доза; 12,5 мг/доза; 15 мг/доза) - раствор для подкожного введения в предварительно заполненной шприц-ручке. Одна шприц-ручка содержит не менее 2,4 мл раствора.

На каждой шприц-ручке Седжаро можно выбрать только одну дозу: 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг.

Одна предварительно заполненная шприц-ручка каждой дозировки содержит 4 дозы препарата Седжаро:

2,5 мг/доза - 2,5 мг в 0,6 мл, 10 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

5 мг/доза - 5 мг в 0,6 мл, 20 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

7,5 мг/доза - 7,5 мг в 0,6 мл, 30 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

10 мг/доза - 10 мг в 0,6 мл, 40 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

12,5 мг/доза – 12,5 мг в 0,6 мл, 50 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

15 мг/доза – 15 мг в 0,6 мл, 60 мг тирзепатида в 2,4 мл раствора

Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми инъекционными иглами WellFine, Dexfine и Verifine. В упаковку препарата Седжаро включены иглы WellFine 4 mm 32G (Dexfine 4 mm 32G или Verifine 4 mm 32G), в количестве 4 шт.

Препарат Седжаро можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм.

Перед каждой инъекцией необходимо использовать новую иглу. После инъекции хранить и транспортировать шприц-ручку необходимо без иглы! Это предотвращает непроходимость игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение некорректной дозы препарата.

Утилизировать иглы необходимо согласно местным требованиям, соблюдая нормы и правила обращения с потенциально инфицированными материалами.

Применение шприц-ручки должно проводиться только одним человеком. Шприц-ручка не должна передаваться третьему лицу.

Если препарат Седжаро в шприц-ручке выглядит иначе, чем бесцветный прозрачный раствор, то его применять нельзя.

Не подвергайте ручки воздействию низких (ниже +2°С) и высоких (выше +30°С) температур. Не помещайте шприц-ручки в морозильную камеру. Шприц-ручки нельзя замораживать!

Использованные шприц-ручки подлежат утилизации и не должны повторно эксплуатироваться (нельзя повторно заполнять шприц-ручку).

Транспортировать шприц-ручки при высоких/низких температурах воздуха лучше в специальном термопенале/сумке (например, оригинальный термопенал ГЕРОФАРМ).

Храните шприц-ручку и иглы в недоступных для всех, и в особенности для детей, местах.

Не пытайтесь самостоятельно ремонтировать шприц-ручку. В случае поломки сообщите в организацию, принимающую претензии потребителей, указанную в листке-вкладыше препарата. Телефон информационной линии помощи ГЕРОФАРМ: 8 (800) 333-43-76.

Инструкция по применению предварительно заполненной шприц-ручки с препаратом Седжаро 2,5 мг/доза, 5 мг/доза, 7,5 мг/доза, 10 мг/доза, 12,5 мг/доза,

15 мг/доза, раствор для подкожного введения

Перед первой инъекцией необходимо внимательно прочитать и изучить инструкцию по использованию предварительно заполненных одноразовых шприц-ручек.

Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом (специалистом) по применению шприц-ручки. Попросите продемонстрировать правильное использование шприц-ручки. Первая инъекция препарата должна проводиться под контролем врача или медсестры.

Внимательно прочитайте этикетку на шприц-ручке и убедитесь в том, что Вы используете именно тот лекарственный препарат, который Вам назначил врач, в нужной Вам дозировке, а также проверьте срок годности препарата. Затем посмотрите на представленные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с характеристиками и составными частями шприц-ручки.

Перед началом использования шприц-ручки необходимо исследовать ее на наличие видимых механических повреждений, подтеков (свидетельствующих о нарушении герметичности картриджа). Если Вы не уверены, что шприц-ручка исправна и у нее отсутствуют повреждения, никогда не пользуйтесь шприц-ручкой. Всегда проверяйте шприц-ручку перед каждой инъекцией.

Тщательно следуйте инструкции по использованию шприц-ручки: предотвращайте падение ручки и влияние прочих внешних факторов (термическое воздействие, прямые солнечные лучи, механическое повреждение и пр.). Если произошло повреждение, необходимо начать использовать новую шприц-ручку.

Слабовидящий пациент или пациент, у которого имеются серьезные проблемы со зрением, и он не может различить цифры на счетчике дозы, должен использовать шприц-ручку под контролем медицинского персонала, родственников или человека с хорошим зрением, прошедших обучение по введению препарата предварительно заполненной шприц-ручкой.

Лица, осуществляющие уход за больным, должны обращаться с использованными иглами с особой осторожностью, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Предварительно заполненная шприц-ручка с препаратом

Седжаро

Внешний вид предварительно заполненной шприц-ручки

I. Подготовка шприц-ручки с новой иглой к использованию

1. Проверьте название на этикетке шприц-ручки. Необходимо убедиться, что в ручке содержится препарат

Седжаро 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15 мг/доза. Это особенно важно, если применяете более одного инъекционного препарата.

2. Удерживайте шприц-ручку одной рукой и снимите колпачок со шприц-ручки, потянув за него другой рукой.

3. Убедитесь, что раствор в шприц-ручке бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор. Посмотрите в окошко держателя картриджа шприц-ручки.

Примечание: Если раствор мутный, не бесцветный или есть посторонние примеси, такую шприц-ручку использовать нельзя!

4. 4. Возьмите новую иглу и удалите защитную наклейку с внешней насадки иглы.

Примечание: Используйте иглы строго в соответствии с рекомендациями врача.

При каждой инъекции используйте новую иглу, чтобы свести к минимуму риск введения неправильной дозы препарата, инфицирования и травматизации тканей.

5. При помощи внешней насадки иглы установите ее точно на держатель картриджа. Надежно закрутите ее, чтобы игла плотно держалась на шприц-ручке.

6. Снимите наружный колпачок иглы, но не выбрасывайте его. Он понадобится после завершения инъекции, чтобы безопасно снять иглу со шприц-ручки.

7. Снимите Внутреннюю насадку и выбросите. Удерживайте шприц-ручку иглой вверх. Слегка постучите пальцем по Держателю картриджа, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх. Наличие мелкодисперсных пузырьков допустимо.

Примечание: Игла становится видимой (обнажается) по мере удаления Внутренней насадки.

При установке иглы на держатель картриджа может появиться капля препарата, это нормальное явление, однако все равно необходимо проверить прохождение (поступление) препарата через иглу, если используется шприц-ручка в первый раз. Присоединяйте новую иглу к шприц-ручке непосредственно перед инъекцией, когда пациент будет готов.

II. Проверка прохождения (поступления) препарата через иглу

8. Перед применением шприц-ручки необходимо проверить прохождение (поступление) препарата через иглу. Прокрутите селектор дозировки до символа проверки прохождения (поступления) препарата « » таким образом, чтобы символ совпадал с указателем дозы. При наборе символа проверки Вы должны услышать 1 (один) щелчок.

Примечание: Если селектор дозировки проскочил необходимый символ, прокрутите его в противоположном направлении для того, чтобы скорректировать положение символа проверки.

9. Удерживая шприц-ручку иглой вверх, нажимайте на пусковую кнопку и удерживайте ее в этом положении. Селектор дозировки издаст щелчок, в дозировочном окне появится значение ноль «0». На конце иглы должна появиться 1 (2) капля препарата.

Если после проверки прохождения (поступления) препарата капля не появилась на конце иглы, необходимо повторить действия пункта «II», но не более 6 раз. Если капля препарата так и не появилась, необходимо заменить иглу и повторить действия пункта «II» Проверка прохождения (поступления) препарата через иглу» еще раз. Если капля раствора так и не появилась, необходимо утилизировать шприц-ручку и использовать новую.

Перед использованием шприц-ручки в первый раз следует быть уверенным в том, что игла хорошо пропускает препарат, а на конце иглы появилась капля раствора. Это гарантирует введение препарата. Если игла повреждена или закупорена, капля раствора не появится, препарат не будет введен, даже если селектор дозировки и счетчик дозы будут двигаться. Пациент может не ввести необходимую дозу, и эффект препарата Седжаро не будет достигнут. Необходимо обязательно проверять прохождение препарата через иглу перед первой инъекцией.

III. Установка дозы

Перед каждой инъекцией необходимо проверять какую дозу препарата (мг) пациент набрал по счетчику дозы и указателю дозы. Не ориентируйтесь на щелчки шприц-ручки, не следует их считать. На шприц-ручке можно выбирать только одну дозу препарата Седжаро: 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг. Выбор осуществляется селектором дозы. При правильном наборе дозы в дозировочном окне указатель дозы покажет индикатор «-1», который соответствует 1 дозе препарата Седжаро 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг. Если в шприц-ручке содержится менее 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 или 15 мг, счетчик дозы остановится прежде, чем появится индикатор «1».

10. Поворачивайте селектор дозы до тех пор, пока он не покажет необходимый индикатор «-1», соответствующий дозе препарата 2,5 мг, или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 12,5 мг, или 15 мг. Выбранная доза должна находиться точно напротив указателя дозы.

Примечание: Если индикатор дозы был выбран неправильно, поворотным движением селектора дозы вперед или назад установите правильный индикатор дозы.

11. Для определения остаточного количества препарата, необходимо использовать счетчик дозы: поворачивая селектор дозы до остановки счетчика дозы. Если в дозировочном окне он показывает

«-1», в шприц-ручке осталось не менее 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 или 15 мг препарата. Если счетчик дозы остановился до того, как появилось «-1», то это означает, что в шприц-ручке осталось недостаточное количество препарата, чтобы ввести полную дозу 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5 или 15 мг.

Важно! Не используйте шприц-ручку, если осталось недостаточное количество препарата для введения полной дозы. Используйте новую шприц-ручку.

IV. Введение препарата

12. Одним непрерывным движением руки введите иглу под кожу.

Примечание: Используйте техники инъекций, рекомендованные врачом или средним медицинским персоналом.

13. Убедитесь, что дозировочное окно находится в поле зрения человека, проводящего инъекцию.

Нажмите на пусковую кнопку и удерживайте ее, пока значение «0» не совпадет с указателем дозы. При нажатии на кнопку пациент может услышать или ощутить щелчок.

Нельзя дотрагиваться пальцами до счетчика дозы в дозировочном окне - это может прервать инъекцию.

14. Удерживайте иглу под кожей после того, как счетчик дозы вернулся к «0» и медленно считайте до 10.

Примечание: Если извлечь иглу из-под кожи раньше, пациент может увидеть, как препарат вытекает из иглы. В этом случае будет введена неполная доза препарата.

15. Осторожно извлеките иглу из-под кожи.

Примечание: Если в месте инъекции появилась кровь, необходимо слегка прижать к месту укола ватный тампон. Не массировать место укола. После завершения инъекции пациент может увидеть каплю раствора на конце иглы. Это нормально и не влияет на дозу препарата, которая введена.

V. Утилизация иглы

Важно! После каждой инъекции препарата всегда удаляйте иглу со шприц-ручки. Это может предотвратить закупорку игл, загрязнение, инфицирование, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата. Хранить и транспортировать шприц-ручку необходимо без иглы!

16. После завершения инъекции осторожно наденьте внешнюю насадку на иглу до упора.

17. Открутите иглу и выбросите ее вместе с внешней насадкой, соблюдая меры предосторожности.

Примечание: При утилизации использованных игл соблюдайте местные требования, нормы и правила обращения с потенциально инфицированными материалами.

18. Наденьте колпачок шприц-ручки и храните шприц-ручку до следующего использования согласно условиям хранения, указанным в листке-вкладыше на лекарственный препарат.

VI. Уход за шприц-ручкой

Со шприц-ручкой следует обращаться аккуратно. Небрежное или неправильное обращение может стать причиной неправильной дозировки препарата Седжаро, что может привести к слишком высокой или слишком низкой концентрации глюкозы крови или вызвать дискомфорт в области живота (тошнота, рвота, диарея).

Необходимо предохранять шприц-ручку от попадания пыли, загрязнений и жидкости. Запрещается мыть шприц-ручку, погружать ее в жидкости. По мере загрязнения шприц-ручку можно протирать влажной тканью, смоченной мягким моющим средством.

Если шприц-ручка подверглась физическому воздействию (удар, механическая вибрация, термические явления и пр.) или пациент сомневается в ее исправности, необходимо присоединить новую иглу и проверить прохождение (поступление) препарата перед тем, как сделать инъекцию.

Запрещается оставлять шприц-ручку в местах, где она может подвергаться воздействию слишком высоких или слишком низких температур (в автомобиле, на подоконнике и пр.). Запрещается проводить инъекцию препарата Седжаро, если он был заморожен.

Использованную (пустую) шприц-ручку необходимо выбросить. Выбрасывать пустую шприц-ручку с отсоединенной иглой необходимо в соответствии с рекомендациями, данными врачом, медсестрой, фармацевтом или местными требованиями.