Агарта таблетки 50мг №30

НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Агарта, 50 мг, таблетки

КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: вилдаглиптин.

Каждая таблетка содержит 50 мг вилдаглиптина.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза (см. разделы 4.3. и 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки.

Круглые, плоские таблетки с фаской, от желтовато-белого до светло-серого цвета, с гравировкой «АА3» на одной стороне.

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

Показания к применению

Препарат Агарта показан для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых: в качестве монотерапии:

– в случае неэффективности диетотерапии и физических упражнений при противопоказаниях или непереносимости метформина; в составе двухкомпонентной комбинированной терапии:

– с метформином у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу метформина;

– с препаратами сульфонилмочевины у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, несмотря на максимально переносимую дозу препаратов сульфонилмочевины, для которых метформин не показан или в случае его непереносимости;

– у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, принимающих тиазолидиндион; в составе тройной комбинированной терапии:

– в комбинации с препаратами сульфонилмочевины и метформином у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при применении этих препаратов на фоне диетотерапии и физических упражнений.

Вилдаглиптин показан к применению в комбинации с инсулином (с метформином или без него) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем на стабильной дозе инсулина на фоне диеты и физических упражнений.

Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования Взрослые

При применении в монотерапии, в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, с тиазолидиндионом, в составе тройной комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины или в комбинации с инсулином (с или без метформина) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, разделенная на 2 приема: 50 мг утром и 50 мг вечером.

При применении в составе двухкомпонентной терапии с препаратами сульфонилмочевины рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг утром 1 раз в сутки.

При применении вилдаглиптина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины его эффективность в дозе 100 мг в сутки сравнима по эффективности с суточной дозой 50 мг. При применении препарата Агарта в комбинации с препаратами сульфонилмочевины следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препаратов сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии. Не рекомендуется суточная доза выше 100 мг.

В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу, как только пациент вспомнит об этом. При этом следует избегать приема удвоенной дозы препарата в один день.

Эффективность и безопасность применения вилдаглиптина в составе тройной комбинированной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 50 мл/мин) коррекции дозы препарата Агарта не требуется.

Для пациентов с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности, а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности рекомендованная доза препарата Агарта составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Агарта не следует применять у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения вилдаглиптином активность

аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышает верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза и более.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата Агарта.

Дети

Не рекомендуется применять препарат Агарта у детей в возрасте до 18 лет. Эффективность и безопасность не изучались. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Агарта принимают внутрь независимо от приема пищи.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата (см. раздел 6.1);

- сахарный диабет 1 типа;

- острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией. Лактоацидоз (в том числе и в анамнезе);

- нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью

«печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (AЛT) или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 3 и более раз выше верхней границы нормы, (3ВГН);

- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (ввиду отсутствия данных клинических исследований о применении вилдаглиптина у этой группы пациентов) (см. раздел 4.4.);

- наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо- галактозная мальабсорбция;

– беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6.).

Особые указания и меры предосторожности при применении

Общая информация

Препарат Агарта не может применяться в качестве замены инсулина у пациентов, находящихся на инсулинотерапии. Препарат противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или пациентов с диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения препарата Агарта у пациентов с хронической болезнью почек в терминальной стадии, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, ограничен. Поэтому препарат Агарта должен применяться с осторожностью у данной категории пациентов (см. также разделы 4.2, 5.1 и 5.2).

Хроническая сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с ХСН IIII класса по классификации NYHA показало, что применение вилдаглиптина не было связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением ранее существовавшей ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт лечения пациентов с ХСН класса III по классификации NYHA, получавших вилдаглиптин, все еще ограничен и результаты неубедительны (см. раздел 5.1.).

Нарушения функции печени

Препарат Агарта противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени, включая пациентов с повышенной активностью «печеночных» ферментов AЛT или ACT в 3 и более раз выше верхней границы нормы.

Мониторинг активности ферментов печени

На фоне применения вилдаглиптина отмечались редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения разрешились самостоятельно без осложнений, а отклонения показателей функции печени возвращались к норме после отмены терапии. Поэтому перед применением препарата Агарта, а также периодически в дальнейшем (в течение первого года применения препарата), рекомендуется проводить контроль биохимических показателей функции печени (с интервалом в 3 месяца). При повышении активности трансаминаз следует провести повторное исследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить мониторинг биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если выявлено превышение активности ACT или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН, препарат Агарта рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне лечения препаратом Агарта, препарат следует немедленно отменить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом Агарта возобновлять нельзя.

Гипогликемия

Известно, что препараты сульфонилмочевины могут провоцировать развитие гипогликемии. Существует риск развития гипогликемии при одновременном применении вилдаглиптина с препаратами сульфонилмочевины. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов сульфонилмочевины с целью минимизировать риск развития гипогликемии.

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях были зарегистрированы случаи поражения кожи, в том числе образование пузырей и язв на конечностях обезьян (см. раздел 5.3). Хотя в клинических исследованиях не отмечено увеличения частоты развития кожных поражений, опыт применения у пациентов с диабетическими кожными осложнениями ограничен. Более того, в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи буллезных и эксфолиативных поражений кожи. Поэтому в рамках стандартного ведения пациентов с сахарным диабетом рекомендован мониторинг кожных поражений таких, как образование пузырей и язв.

Острый панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Следует проинформировать пациента о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит вилдаглиптин следует отменить. Не следует возобновлять терапию вилдаглиптином, если диагноз острого панкреатита подтвержден. У пациентов с острым панкреатитом в анамнезе применять вилдаглиптин следует с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Одна таблетка препарата Агарта содержит 47,82 мг лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать данный препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия при совместном применении с другими лекарственными препаратами.

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 (СУР), а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие вилдаглиптина с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 (СУР), маловероятно.

При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами изоферментов: CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибенкламидом

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с пероральными гипогликемическими препаратами в исследованиях не установлено.

Дигоксин (субстрат гликопротеина-P), варфарин (субстрат изофермента CYP2C9)

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено. Однако это не было установлено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В этих исследованиях не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении с вилдаглиптином.

Комбинация с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Сообщалось об увеличении частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении вилдаглиптина с ингибиторами АПФ (см. раздел 4.8).

Как и при применении других пероральных гипогликемических препаратов, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен при совместном применении с тиазидами, глюкокортикостероидами, симпатомиметиками и препаратами гормонов щитовидной железы.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Адекватные данные по применению вилдаглиптина у беременных женщин отсутствуют, поэтому препарат Агарта противопоказан во время беременности. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах, потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Препарат Агарта противопоказан в период грудного вскармливания, поскольку неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека.

Фертильность

Исследования по влиянию вилдаглиптина на фертильность человека не проводились (см. раздел 5.3).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния вилдаглиптина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. При развитии головокружения на фоне применения вилдаглиптина пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

При применении вилдаглиптина в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами большинство нежелательных реакций (НР) были легкими, преходящими и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой HP и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Частота развития ангионевротического отека на фоне терапии вилдаглиптином составляла

1/10000, но < 1/1000 (градация «редко») и была сходной с таковой в контрольной группе. Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались при применении вилдаглиптина в комбинации с ингибиторами АПФ. В большинстве случаев ангионевротический отек был легкой степени тяжести и разрешался самостоятельно при продолжении терапии вилдаглиптином.

На фоне терапии вилдаглиптином отмечались редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения разрешились самостоятельно без осложнений, а отклонения показателей функции печени возвращались к норме после отмены терапии. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности «печеночных» ферментов (AЛT или ACT 3ВГН) составляла 0,2% и 0,3% соответственно (по сравнению с 0,2% в контрольной группе). Повышение активности «печеночных» ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

Табличное резюме нежелательных реакций

НР перечислены ниже (Таблицы 17) по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения, расположенной в порядке убывания серьезности: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но < 1/10), нечасто ( 1/1000, но < 1/100), редко ( 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций (0,3%) была не выше таковой в группе плацебо (0,6%) или препарата сравнения (0,5%).

Частота развития гипогликемии без увеличения степени тяжести состояния составляла 0,4%, что сопоставимо с таковой в группах препарата сравнения или плацебо (0,2%).

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной: -0,3 кг и -1,3 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких- либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в монотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут в комбинации с метформином или плацебо в сочетании с метформином случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки в комбинации с метформином отмечалась гипогликемия в 1% случаев (в группе плацебо + метформин гипогликемия отмечалась нечасто (0,4%)). В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной при применении комбинации вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки и метформина (+0,2 кг и -1,0 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких- либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг/сут в комбинации с глимепиридом частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0,6% по сравнению с 0% в группе глимепирид + плацебо.

Частота развития гипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут вместе с глимепиридом, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо +

глимепирид. В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

Масса тела не изменялась по сравнению с исходной, когда вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки добавляли к терапии глимепиридом (-0,1 кг и -0,4 кг в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно).

При применении вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут + тиазолидиндион и плацебо + тиазолидиндион случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось.

При применении комбинации вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки и пиоглитазона отмечалось развитие гипогликемии в 0,6% случаев, а у пациентов, получавших плацебо и пиоглитазон, в 1,9% случаев. В группе применения вилдаглиптина не наблюдалось развития гипогликемии тяжелой степени.

При применении вилдаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону абсолютный показатель увеличения массы тела в группе плацебо и вилдаглиптина 100 мг в сутки составил 1,4 и 2,7 кг соответственно.

При добавлении вилдаглиптина в дозе 100 мг в сутки к пиоглитазону в дозе 45 мг/сут частота развития периферических отеков составляла 7% по сравнению с 2,5% на фоне монотерапии пиоглитазоном.

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) частота отмены терапии вследствие развития нежелательных реакций была равна 0,3% в группе терапии вилдаглиптином, в группе плацебо случаев отмены терапии не было.

При применении препарата в комбинации с инсулином (в комбинации с метформином или без метформина) не отмечалось увеличения частоты развития гипогликемии по сравнению с комбинацией плацебо + инсулин (14% в группе вилдаглиптина и 16,4% в группе плацебо). У 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо развилась гипогликемия тяжелой степени.

На момент завершения исследований препарат не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличилась на +0,6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, а в группе плацебо осталась неизменной).

Описание отдельных нежелательных реакций

Случаев отмены препарата, связанных с HP в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не было. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота отмены терапии, связанная с развитием HP, составила 0,6%.

Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1% в группе комбинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1,9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.

На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и -0,1 кг в группе плацебо).

4.9. ередозировка

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена. Симптомы

При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться: боль в мышцах, редко легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезией и повышением активности креатинфосфокиназы, ACT, уровня С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей обратимы после отмены препарата.

Лечение

При передозировке рекомендуется поддерживающее лечение. Выведение вилдаглиптина из организма с помощью гемодиализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Гипогликемическое средство для перорального применения. Дипептидилпептидазы-4 ингибитор.

Код АТХ: A10BH02

Механизм действия

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному ингибированию активности ДПП-4, что вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).

Фармакодинамические эффекты

Повышая концентрацию эндогенных инкретиновых гормонов, вилдаглиптин улучшает чувствительность -клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечалось значительное улучшение функции -клеток поджелудочной железы, включая оценку гомеостатической модели (HOMA-индекс), соотношение проинсулин/инсулин и показатели чувствительности бета-клеток по данным теста на толерантность к глюкозе с частым забором проб. У лиц без сахарного диабета (с нормальными показателями гликемии) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы.

Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин также улучшает чувствительность -клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как натощак, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может замедлять опорожнение желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Клиническая эффективность и безопасность

Вилдаглиптин улучшал показатели гликемии при применении в виде монотерапии или в комбинации с метформином, производным сульфонилмочевины и тиазолидиндионом, что проявлялось клинически значимым снижением концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) в сравнении с исходными показателями (см. таблицу 8).

Снижение концентрации HbA1c при применении вилдаглиптина в ходе клинических исследований было более выраженным при исходно более высоких концентрациях HbA1c. Сердечно-сосудистый риск

Был проведен мета-анализ независимо и проспективно подтвержденных сердечно- сосудистых явлений, зарегистрированных в 37 клинических исследованиях III и IV фазы с применением монотерапии и комбинированной терапии длительностью до более чем 2 лет (средняя длительность воздействия вилдаглиптина 50 недель, препаратов сравнения 49 недель). Данный анализ показал, что применение вилдаглиптина не было связано с повышением сердечно-сосудистого риска в сравнении с препаратами сравнения. Комбинированная конечная точка, включавшая подтвержденные серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (СНССЯ), в том числе острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была сходной для вилдаглиптина и совокупности плацебо и активных препаратов сравнения [отношение рисков по критерию Мантеля-Хензеля (M-Х ОР) 0,82 (95% ДИ 0,611,11)]. СНССЯ отмечались у 83 из 9599

(0,86%) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1,20%) пациентов, получавших препарат сравнения. Оценка каждого из отдельных компонентов СНССЯ показала отсутствие повышения риска (схожее М-Х ОР). Случаи подтвержденной сердечной недостаточности (СН), к которым относились СН, требующая госпитализации, и впервые возникшая СН, зарегистрированы у 41 (0,43%) пациентов, получавших вилдаглиптин, и 32 (0,45%) пациентов, получавших препарат сравнения, при этом М-Х ОР составило 1,08 (95% ДИ 0,681,70).

Дети

Не рекомендуется применять препарат Агарта у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по безопасности и эффективности вилдаглиптина у этой группы пациентов.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция

При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1,7 часа после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Сmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2,5 часов. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC).

Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Распределение

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит, предположительно, экстраваскулярно, объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л.

Биотрансформация

Основным путем выведения вилдаглиптина является биотрансформация. В организме человека 69% дозы вилдаглиптина подвергается биотрансформации. Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным продуктом гидролиза цианового фрагмента, составляя 57% дозы, за ним следуют глюкуронидный (BQS867) и амидный продукты гидролиза (4% дозы).

Данные in vitro в микросомах почек человека указывают, что почки могут быть одним из основных органов, участвующих в гидролизе вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита, LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что установлено в исследовании in vivo у крыс с дефицитом DPP-4. Вилдаглиптин в количественной степени не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Соответственно, маловероятно влияние на метаболический клиренс вилдаглиптина препаратов, являющихся ингибиторами и/или индукторами ферментов цитохрома Р450. Данные исследований in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450. Поэтому маловероятно и влияние вилдаглиптина на метаболический клиренс совместно принимаемых препаратов, которые метаболизируются с участием CYP 1А2, CYP 2С8, CYP 2С9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Элиминация

После приема [14С]-вилдаглиптина внутрь около 85% дозы выводится почками и 15% через кишечник. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При внутривенном введении средний период полувыведения составляет 2 часа, общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения (Т1/2) после приема внутрь составляет около 3 часов, независимо от дозы.

Линейность (нелинейность)

Сmax и AUC вилдаглиптина в диапазоне терапевтических доз возрастают примерно пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых группах

Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (69 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение экспозиции вилдаглиптина на 20% и 8% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (1012 баллов по шкале Чайлд-Пью) экспозиция вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное повышение или уменьшение экспозиции вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью печеночной недостаточности и экспозиции вилдаглиптина не выявлено. Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4, 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6, 3,2, и 7,3 раза, а метаболита BQS867 в 1,4, 2,7, и 7,3 раза у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией ХПН указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХПН увеличивалась в 23 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы.

Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3% при длительности процедуры более 34 часов).

Лица пожилого возраста

Максимальное увеличение экспозиции вилдаглиптина на 32% (увеличение Сmах на 18%) у пациентов старше 70 лет не является клинически значимым, т.е. возраст не влияет на ингибирование ДПП-4.

Дети

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей до 18 лет не установлены.

Данные доклинической безопасности

Задержка проведения сердечного импульса у собак наблюдалась на фоне применения вилдаглиптина в дозе 15 мг/кг веса, что в 7 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека (МРДЧ).

У крыс и мышей отмечалось накопление в легких пенистых альвеолярных макрофагов. Доза вилдаглиптина, при которой был выявлен данный нежелательный эффект, у крыс составила 25 мг/кг (в 5 раз выше МРДЧ), а у мышей 750 мг/кг (в 142 раза выше МРДЧ). У собак были выявлены нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности, размягчение стула, слизистый стул, диарея и, при применении более высоких доз кровь в кале. Соответствующая максимальная доза, не приводящая к развитию явных нежелательных эффектов (NOAEL) со стороны ЖКТ, не была установлена.

Вилдаглиптин не показал мутагенных свойств в тестах на генотоксичность in vitro и in vivo. Исследование фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс не выявило признаков нарушения фертильности, репродуктивных способностей и раннего эмбрионального развития при воздействии вилдаглиптина. Эмбриофетальная токсичность изучалась на крысах и кроликах. У крыс отмечалось увеличение частоты выявления волнистых ребер в сочетании с уменьшением показателей массы тела самок, при этом NOAEL составила 75 мг/кг (в 10 раз больше МРДЧ). У кроликов уменьшение массы плода и отклонения в развитии скелета, свидетельствующие о задержке развития, отмечались только при наличии тяжелого токсического воздействия на самку, при этом NOAEL составила 50 мг/кг (в 9 раз больше МРДЧ). Исследование пре- и постнатального развития было проведено на крысах. Отклонения отмечались только при наличии токсического действия на самку при применении дозы 150 мг/кг и включали кратковременное снижение массы тела и уменьшение двигательной активности в поколении F1.

Двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на крысах, которые получали препарат внутрь в дозах до 900 мг/кг (примерно в 200 раз выше МРДЧ). Не отмечено увеличения частоты развития опухолей, связанных с воздействием вилдаглиптина. Другое исследование канцерогенности проводилось на мышах, которые получали препарат в дозе 1000 мг/кг. Отмечено увеличение частоты развития аденокарцином молочной железы и гемангиосаркомы, при этом NOAEL составила 500 мг/кг (в 59 раз больше МРДЧ) и 100 мг/кг (в 16 раз больше МРДЧ) соответственно. Считается, что увеличение частоты развития данных опухолей у мышей не представляет значимого риска для человека, учитывая отсутствие генотоксичности вилдаглиптина и его основного метаболита, возникновение опухолей только у одного вида и высокие соотношения системной экспозиции, при которых отмечались эти опухоли.

В 13-недельном исследовании токсичности вилдаглиптина при применении у яванских макак в дозе 5 мг/кг/сут регистрировались поражения кожи с локализацией только на конечностях (передние и задние лапы, хвост) и на ушах. При применении дозы 5 мг/кг/сут (примерно эквивалентно AUC у человека при применении дозы 100 мг) отмечались только буллезные поражения. Несмотря на продолжение терапии, они разрешились и не были связаны с гистопатологическими отклонениями. Шелушение кожи, отслаивание кожи, образование корок и ран на хвосте с соответствующими гистопатологическими изменениями отмечались при применении доз 20 мг/кг/сут (примерно в 3 раза выше AUC у человека при применении дозы 100 мг). Некротические поражения хвоста отмечались при применении доз 80 мг/кг/сут. В течение восстановительного периода поражения кожи были необратимыми у обезьян, получавших препарат в течение 4 недель в дозе 160 мг/кг/сут.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Перечень вспомогательных веществ Целлюлоза микрокристаллическая (тип М200LM) Лактоза

Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) Магния стеарат

Несовместимость

Не применимо.

Срок годности (срок хранения)

3 года.

Особые меры предосторожности при хранении

При температуре ниже 30 °C в оригинальной упаковке (блистер в пачке картонной) для того, чтобы защитить от влаги.

Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток в блистер из ПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой. По 2 блистера вместе с листком-вкладышем в пачку картонную.

Для производителя Гедеон Рихтер Румыния А.О., Румыния: По 14 или 15 таблеток в блистер из ПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой. По 2 блистера вместе с листком- вкладышем в пачку картонную.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований к утилизации.