Иматиниб таблетки покрытые оболочкой 400мг №30

Торговое название: Иматиниб

Международное непатентованное название: иматиниб

Лекарственная форма: капсулы

Состав:

Одна капсула содержит:

Активное вещество: иматиниба мезилат - 119,5 мг, в пересчете на иматиниб - 100,0 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 48,5 мг, повидон-К25 - 3,7 мг, кросповидон - 5,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,5 мг, магния стеарат - 1,8 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 2

Состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %,

Состав крышечки капсулы: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %.

Описание: капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета. Содержимое капсул - смесь гранул и порошка от белого до белого с коричневым или желтым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушаемые при надавливании.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - ингибитор протеинтирозин- киназы.

Код ATX: L01XE01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Вcr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хрониче- ским миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови паци- ентов больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозин- киназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Аbl-фрагмента тирозинки- назы.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент ва- риации для показателя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 40-60 %. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концен- трации (Сmax) иматиниба в плазме крови на 11 %, площадь под AUC - на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени (Тmax) достижения максимальной концентрации има- тиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислы- ми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N- деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. Мета- болит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC - иматиниба. Связывание метабо- лита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимуществен- но в виде метаболитов (68 % кишечником и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Период полувыведения (Т1/2) иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменя- ются, а равновесная концентрация (Css) иматиниба превышает исходную концентрацию в 1,5- 2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В группе лиц старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения (Vd) на 12 %. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. После повторного приема иматиниба установлена кумуляция препарата.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологи- ческими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не уве- личиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней сте- пени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа - гликопротеи- нов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Р+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Р+ хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе при неудаче предшествую- щей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Р+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- Рецидивирующий или рефрактерный Р+ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными пере- стройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неиз- вестным c-Kit мутационным статусом;

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с пози- тивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGFR альфа-тирозинкиназой;

- Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромаль- ные опухоли позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

- Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit

(CD117) у взрослых пациентов;

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросарко- ма у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата. Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

- до 1-го года у пациентов с Р+ острым лимфобластным лейкозом;

- до 2-х лет у пациентов с Р+ хроническим миелоидным лейкозом;

- до 18 лет по остальным показаниям. Беременность и период кормления грудью. С осторожностью

Следует с осторожностью применять иматиниб у пациентов с тяжелой печеночной недостаточ- ностью, тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа. При одновременном применении с препа- ратами ингибирующими изофермент СР3А4, сильными индукторами изофермента СР3А4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента СР3А4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Иматиниб не следует применять при беременности.

Иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком, поэтому в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы сни- зить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Содержимое необходимого количества капсул помещают в стакан, заливают жидкостью и раз- мешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует при- нимать внутрь сразу после приготовления.

При Р+ ХМЛ рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу Р+ ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

тела (мг/м2).

Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна пре- вышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

Нет данных по применению препарата у детей младше 2 лет.

При Р+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.

При рецидивирующем или рефрактерном Р+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов рекомендованная доза иматиниба составляет 600 мг в сутки.

Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза имати- ниба составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стро- мальных опухолях рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует пре- кратить. Затем лечение может быть возобновлено в зависимости от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтести- нальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет - 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросар- коме рекомендуемая доза иматиниба составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза иматини- ба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффектив- ности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR а- тирозинкиназой, об- разующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза со- ставляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обу- словленных аномальной FIP1L1-PDGFR а - тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза со- ставляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение проводят до тех пор, пока сохра- няется клинический эффект. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени, пациентам с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или средней степени нарушениями функции почек лечение иматинибом следует начи- нать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории пациентов терапию препаратом также можно начи- нать с 400 мг 1 раз в сутки.

При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недоста- точной эффективности - увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии не гематологических побочных эффектов пре- парата.

При развитии любого серьезного не гематологического побочного эффекта, связанного с прие- мом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных noбочных эффектов со стороны си- стемы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения).

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эози- нофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов

<1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:

1) отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5*109/л и тромбоцитов >75*109/л;

2) возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе Р+ ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миело- диспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <1 *109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:

1) отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5*109/л и тромбоцитов > 75*109/л;

2) возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов <1*109/л и/или количества тромбоцитов

<50*109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение има- тинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза Р+ ХМЛ у детей и взрослых и при Р+ ОЛЛ у взрос- лых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг, для детей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов <0,5*109/л и/или количества тромбоцитов <1*109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1) проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2) если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей 260 мг/м2);

3) если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м2);

4) если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отме- нить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1*109/л и тром- боцитов >20*109/л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей - 200 мг/м2). При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибро- саркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтро- филов <1*109/л и/или количества тромбоцитов <50*109/л рекомендуется:

1) отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет > 1,5*109/л и тромбоцитов > 75*109/л;

2) возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1*109/л и/или количества тромбоцитов

<50*109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение има- тинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочное действие

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Наиболее частыми нежелательными явле- ниями (НЯ) (> 10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, повышение массы тела, тошнота, рвота, диарея, аб- доминальные боли, повышенная утомляемость, миалгии, судороги мышц, кожная сыпь. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних ко- нечностей. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными.

Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и кожная сыпь возни- кают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые крово- течения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвле- ние, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почеч- ная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интер- стициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицирова- ны как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Побочные действия перечислены ниже по органам и системам (сгруппированные согласно Меди- цинскому словарю для регуляторной деятельности, MedDRA) с указанием частоты их возникно- вения: очень часто (> 10 %), часто (от > 1 % и < 10 %), нечасто - (> 0,1 % и < 1 %), редко (> 0,01 % и < 0,1 %), очень редко (< 0,01 %), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыха- тельных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, редко - микозы. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и по- липы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбо-

нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зритель- ного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: часто - «приливы», кровоизлияния; нечасто - ощу- щение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокар- дия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или горта- ни, фарингит; редко - легочный фиброз, плевральная боль, легочные кровоизлияния, легочная гипертензия.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, дис- пепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный реф- люкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой полости рта, желудочно- кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «пече- ночных» ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недо- статочность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхи- мозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, легкое образование гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, фолликулит, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, пустулезная сыпь; ред- ко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эри- тема, лейкоцитокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - мы- шечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - ишиалгии, скованность мышц и суставов; редко - мышеч- ная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.