ДаграБлок таблетки 80мг №28

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Даграблок, 80 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Даграблок, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: фебуксостат.

Даграблок, 80 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 80 мг фебуксостата.

Даграблок, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 120 мг фебуксостата

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, лактоза безводная (см. раздел 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Даграблок, 80 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне.

Даграблок, 120 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» на одной стороне.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Даграблок показан к применению у взрослых пациентов.

Лечение хронической гиперурикемии у взрослых пациентов при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в том числе в анамнезе).

Профилактика и лечение гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитотоксической химиотерапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Подагра

Рекомендованная начальная доза препарата Даграблок составляет 80 мг один раз в сутки внутрь не зависимо от приема пищи. В случае если концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2–4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.

Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне применения препарата Даграблок происходит достаточно быстро, в связи с чем, контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддерживание концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее

6 месяцев (см. раздел 4.4).

Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Даграблок следует начинать принимать за два дня до начала цитотоксической химиотерапии. Длительность применения препарата Даграблок должна составлять не менее 7 дней. Однако продолжительность терапии может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии и клинической оценки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Даграблок не требуется (см. п. 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд Пью) не проводились, в связи с чем применение препарата Даграблок у таких пациентов противопоказано.

Подагра

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) рекомендованная доза препарата Даграблок составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести ограничен.

Синдром распада опухоли

Пациентам, принимавшим участие в исследовании FLORENCE, коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел 5.2) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно, в связи с чем, применение препарата Даграблок у таких пациентов противопоказано.

Дети

Эффективность и безопасность применения фебуксостата при лечении детей и подростков до 18 лет не установлена. Данные o применении фебуксостата у детей отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Препарат Даграблок принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.

4.3. Противопоказания

- Гиперчувствительность к фебуксостату и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в п. 6.1.

- печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести класс С по шкале Чайлд-Пью (10–15 баллов);

- почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

- детский возраст до 18 лет;

- беременность и период грудного вскармливания.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Сердечно-сосудистые заболевания

Следует избегать применения фебуксостата у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия), за исключением случаев, когда нет никаких иных терапевтических средств.

В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) (для более детального описания исследований см. раздел 5.1) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователями отмечалось увеличение количества сердечно-сосудистых событий в численном выражении, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода – 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследований 3 фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота сердечно-сосудистых событий ГСААТ, сообщенных исследователями, составила 0,7 против 0,6 случаев на 100 пациенто-лет.

В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых событий ГСААТ, сообщенных исследователями, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.

В пострегистрационном исследовании (подробные характеристики исследования см. в разделе 5.1) частота основных сердечно-сосудистых неблагоприятных явлений (МАСЕ) была сходной у пациентов, принимавших фебуксостат, по сравнению с пациентами, получавшими аллопуринол, но наблюдалась более высокая частота случаев смерти по причинам, связанным с сердечно-сосудистыми патологиями (4,3% по сравнению с 3,2% пациентов).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли

Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гемабластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного и принимающие препарат Даграблок, должны находиться под наблюдением кардиолога при наличии клинических показаний.

Острый приступ подагры (обострение подагры)

Применение препарата Даграблок следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Даграблок может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Для профилактики развития приступов подагры в начале лечения препаратом Даграблок рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.

При развитии приступа подагры во время применения препарата Даграблок терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующе для данного пациента лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Даграблок частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихана) в редких случаях возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках базового клинического исследования при синдроме распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомендуется.

Меркаптопурин/азатиоприн

Применение препарата Даграблок у пациентов, получающих меркаптопурин/азатиоприн не рекомендуется, так как ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат может увеличить концентрацию меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к тяжелым токсическим эффектам. Изучения межлекарственного взаимодействия у человека не проводились (см. раздел 4.5).

В случае необходимости одновременного применения дозу меркаптопурина/азатиоприна рекомендуется уменьшить.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах, свидетельствуют, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранее назначенной дозы или ниже, чтобы снизить риск развития нежелательных гематологических эффектов. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача, и доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть последовательно скорректирована в соответствии с терапевтическим эффектом и признаки возможных токсических эффектов.

Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг один раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей (см. раздел 4.5). Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг может применяться одновременно с теофиллином без риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по одновременному применению фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина нет.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Даграблок у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая угрожающие жизни: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острые анафилактические реакции (шок).

В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Даграблок. У части пациентов имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе. В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции почек или печени.

Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности (см. раздел 4.8).

В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Даграблок (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента возникла аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности (включая синдром Стивенса-Джонсона), острая анафилактическая реакция/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.

Нарушения со стороны печени

Согласно объединенным данным клинических исследований 3 фазы, при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.

Перед началом применения препарата Даграблок рекомендуется провести оценку функционального состояния печени, и в дальнейшем делать это периодически, при наличии клинических проявлений.

Нарушения со стороны щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (> 5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем у пациентов с нарушением функции щитовидной железы препарат Даграблок следует применять с осторожностью.

Лактоза

Препарат Даграблок содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия.

4.5. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Меркаптопурин/азатиоприн

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследования по изучению взаимодействия фебуксостата и лекарственных средств, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы (за исключением теофиллина), у человека не проводились.

Моделирующий и симуляционный анализ данных, полученных в доклинических исследованиях на крысах показал, что при одновременном применении фебуксостата, доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть снижена до 20% от ранее назначенной дозы или ниже (см. разделы 4.4 и 5.3).

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и других цитотоксических химиотерапевтических препаратов не проводилось. Нет данных о безопасности фебуксостата 80 мг при проведении химиотерапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами.

В исследовании по профилактике и лечению синдрома распада опухоли пациентам, получающим несколько различных схем химиотерапии, включая моноклональные антитела, фебуксостат назначался в дозе 120 мг в сутки. Однако лекарственные взаимодействия (drug-drug interactions) и особенности действия фебуксостата на фоне заболевания (drug-disease interactions), в этом исследовании не изучались. В связи с этим нельзя исключить возможность взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами при одновременном применении.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, при одновременном применении внутрь 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и 4 мг росиглитазона 1 раз в сутки изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или другого субстрата изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или профиля безопасности теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридинфосфатглюкуронил трансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Cmax фебуксостата на 28%, AUC – на 41% и T1/2 – 26%. В клинических исследованиях применение напроксена или НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значительным повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Фебуксостат может применяться одновременно с напроксеном без коррекции доз фебуксостата или напроксена.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели после начала лечения индукторами глюкуронизации. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином и индометацином без коррекции дозы фебуксостата или данных лекарственных средств.

Коррекции дозы варфарина не требуется при одновременном применении с фебуксостатом. Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияло на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, а также на знеачение МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции доз не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечалось замедление всасывание фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема антацидов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.

Лактация

Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях репродуктивной функции у животных при применении фебуксостата в дозах до 48 мг/кг/сут не было получено дозозависимых нежелательных эффектов в отношении фертильности. Влияние фебуксостата на фертильность у человека не известно.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать

с механизмами

Сообщалось о появлении сонливости, головокружении, парестезии и нечеткости зрения при применении препарата Даграблок. Поэтому пациентам во время применения препарата Даграблок с необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока пациенты не будут достаточно уверены, что препарат Даграблок не оказывает нежелательного влияния на эти виды действия.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные НР характеризовались легкой или средней степенью тяжести.

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития серьезных нежелательных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами, и редкие случаи внезапной сердечной смерти.

Резюме нежелательных реакций

Возможные нежелательные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, но <1/10), нечасто ( 1/1000, но <1/100), редко ( 1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Частота нежелательных реакций основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилактическая реакция*, реакции гиперчувствительности к препарату*.

Эндокринные нарушения

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.

Нарушение метаболизма и питания

Часто: приступы подагры***;

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Психические нарушения

Нечасто: снижение либидо, бессонница;

Редко: нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия.

Нарушение со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Редко: шум в ушах

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. пункт «Синдром распада опухоли» далее), синусовая тахикардия (см. пункт «Синдром распада опухоли» далее);

Редко: внезапная сердечная смерть*.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. Раздел «Синдром распада опухоли»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: диарея**, тошнота;

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: панкреатит, язвенный стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто: холелитиаз;

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;

Редко: токсичный эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: отеки;

Нечасто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки;

Редко: жажда.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение концентрации креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови;

Редко: повышенный концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.

* Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Нежелательные реакции, возникающие во время лечения неинфекционной диареи и изменения показателей функциональных проб печени в комбинированных исследованиях 3 фазы, чаще встречались при одновременном применении с колхицином.

*** Дополнительная информация относительно случаев возникновения острых приступов подагры описана в разделе 5.1.

4.9. Передозировка

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор.

Код АТХ: М04АА03.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин > ксантин > мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуадиндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях 3 фазы с участием 4101 пациента с гиперурикимией и подагрой (исследования APEX, FACT и CONFIRMS).

В каждом из этих исследований 3 фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее на целевом уровне в плазме крови по сравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на заключительном визите.

Подгруппа пациентов с нарушением функции почек (первичная конечная точка исследований)

В исследовании APEX эффективность фебуксостата исследовалась у пациентов с нарушением почек (концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл и 2,0 мг/дл. В группе фебукесостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки и у 60% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести).

В исследовании CONFIRMS был проведен проспективный анализ данных пациентов с подагрой и нарушением функции почек, которое показал, что у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (у 65% пациентов в исследовании) фебуксостат был значительно более эффективен в снижении концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом в дозе 300 мг или 200 мг.

Подгруппа пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл (первичная конечная точка исследования)

Исходная концентрация мочевой кислоты в плазме крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки и у 66% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг один раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) составила 27%, для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг один раз в сутки, 49% для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг один раз в сутки и 31% для пациентов, получавших 300 мг и 200 мг аллопуринола один раз в сутки.

Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры (клинические исходы)

Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг) и у 20% пациентов в группе плацебо.

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%) и аалопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдалась у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг) и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее исследование EXCEL были включены пациенты, завершившие исследование APEX и FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг один раз в сутки. Уровень концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6 мг/дл поддерживался без изменений на протяжении исследования (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг, соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16-24 месяце и 30-36 месяце. У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 и 120 мг один раз в сутки, соответственно, к заключительному визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.

Пациенты, завершившие участие в двойном слепом 4-х недельном исследовании режима дозирования, были включены в пятилетнее исследование FOCUS и получали фебуксостат в начальной дозе 80 мг один раз в сутки. 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в плазме крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов на заключительном визите, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80% при применении каждой из исследованных доз фебуксостата.

Пострегистрационные долгосрочные исследования

В исследовании CARES сравнивали исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу с госпитализацией, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня МК в сыворотке ниже 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с шагом 100 мг от 300 до 600 мг у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести и от 200 до 400 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES являлось время до первого возникновения серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ – major adverse cardiovascular events), включавших нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смерть и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Анализ конечных точек (первичных и вторичных) осуществлялся с использованием ITT-анализа (intention-to-treat analysis), включавшего всех субъектов, которые были рандомизированы и получили, как минимум, одну дозу препарата, исследуемого с двойным заслеплением.

Всего 56,6% пациентов завершили исследование досрочно и 45% пациентов не выполнили все необходимые в рамках исследования визиты.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в среднем 32 месяца, средняя продолжительность лечения составила 728 дней для пациентов из группы фебуксостата и 719 дней для пациентов из группы аллопуринола.

Первичная конечная точка наблюдалась с одинаковой частотой в группах лечения фебуксостатом (10,8% пациентов) и аллопуринолом (10,4% пациентов).

При анализе отдельных компонентов МАСЕ (вторичные конечные точки), частота сердечно-сосудистой смерти была значительно выше в группе фебуксостата (4,3% пациентов), чем в группе аллопуринола (3,2 % пациентов).

Частота для других событий МАСЕ была сходной в группах фебуксостата и аллопуринола, например, для нефатального инфаркта миокарда (3,6% по сравнению с 3,8% пациентов; ОР 0,93; 95% ДИ 0,72-1,21), нефатального инсульта без летального исхода (2,3% против 2,3% пациентов) и для неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов). Частота смертей от всех причин была также значительно выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов, соответственно), что объясняется, главным образом, повышенной частотой сердечно-сосудистой смерти в этой группе (см. раздел «Особые указания»).

Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмий, не связанных с ишемией, венозных тромбоэмболических осложнений и госпитализации по поводу транзиторных нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, были сопоставимы для фебуксостата и аллопуринола.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в плазме крови в сравнении с аллопуринолом.

В исследование были включены пациенты с гемобластозами, которым проводилась химеотерапия и которые имели риск развития синдрома распада опухоли.

От умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол от 200 до 600 мг в сутки.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мочевой кислоты в плазме крови и изменение концентрации креатинина в плазме крови на 8-й день исследования по сравнению с исходным уровнем.

Среднее значение AUC мочевой кислоты (мг ч/дл) было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Кроме этого, в группе фебуксостата среднее значение концентрации мочевой кислоты в плазме крови было достоверно ниже с первых 24 ч лечения и при всех последующих измерениях.

Статистически значимых различий средних значений концентрации креатинина в плазме крови в группах фебуксостата и аллопуринола отмечено не было.

При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития всех симптомов, возникавших в период лечения, и частота нежелательных реакций составляли 67,6% против 64,7% и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и в группе аллопуринола, соответственно.

В иследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль концентрации мочевой кислоты плазмы крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.

5.2. Фармакокинетические свойства

Кажущийся средний период полувыведения фебуксостата (Т1/2) составляет около 5-8 ч. При многократном приеме фебуксостата внутрь в дозах 10 мг – 240 мг каждые 24 ч кумуляции не отмечалось.

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40 - 240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Абсорбция

После приема внутрь фебуксостат быстро (Тmax – 1,0-1,5 ч) и хорошо (не менее 84% от принятой дозы) всасывается. После однократного или многократного приема внутрь фебуксостата в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (Сmax) составляет примерно 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг один раз в сутки или однократном приеме в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи, Сmax фебуксостата снижалась, соответственно на 49% и 38%, а AUC – на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в плазме крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим, фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10 – 300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Биотрансформация

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридин дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Элиминация

Фебуксостат выводится из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь 80 мг фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С, приблизительно 49% дозы выводится через почки: в неизмененном виде – около 3%, в виде ацилглюкуронида – 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов – 13%, в виде других метаболитов – 3%.

Приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата – 12%, ацилглюкуронида – 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов – 25%, других метаболитов – 7%.

Линейность (нелинейность)

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести Сmax по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек не изменялась. Среднее общее значение AUC фебуксостата повышалось приблизительно в 1,8 раз – от 7,5 мкг ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Значения Сmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью (7-8 баллов)) степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmax и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 101)

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)

Лактозы моногидрат

Лактоза безводная

Кроскармеллоза натрия

Гидроксипропилцеллюлоза

Магния стеарат

Натрия лаурилсульфат

Кремния диоксид коллоидный безводный

Пленочная оболочка Опадрай II желтый 85F42129

Поливиниловый спирт (Е1203)

Титана диоксид (Е171)

Макрогол 3350 (Е1521)

Тальк (Е533b)

Краситель железа оксид желтый (Е172)

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 25 °C.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 14 таблеток в блистер из комбинированного материала (пленка поливинилхлоридная, ламинированная полиэтиленом и покрытая поливинилиденхлоридом) (ПВХ/ПЭ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения препарата, и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований.